比拉斯汀的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及4‑[2‑[4‑[1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]‑1‑哌啶基)乙基]‑α,α‑二甲基‑苯乙酸(比拉斯汀)的新α和η晶型。本发明专利技术还涉及其制备方法，含有其的药物组合物，以及其在治疗组胺介导的疾病过程和过敏反应中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】比拉斯汀的晶型及其制备方法
本专利技术涉及4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基)乙基]-α,α-二甲基-苯乙酸(比拉斯汀)的新晶型，其制备方法，含有所述晶型的药物组合物，以及其在治疗组胺介导的疾病过程和过敏反应中的用途。
技术介绍
比拉斯汀是4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基)乙基]-α,α-二甲基-苯乙酸的国际常用名，其结构对应于式(I)的化合物：比拉斯汀是一种选择性H1受体拮抗剂，意味着其可用于治疗组胺介导的疾病过程和过敏反应，尤其可用于治疗鼻结膜炎和荨麻疹。比拉斯汀作为产品本身以及其作为H1受体拮抗剂的制备和用途已经在欧洲专利EP0818454B1中描述。随后，欧洲专利EP1505066B1描述了比拉斯汀的三种晶型。具体而言，其描述了比拉斯汀的晶型1、2和3，在晶型1情况下其用红外吸收光谱和晶体学参数表征。此外，在专利EP1505066B1中，描述了由晶型2和3的混合物制备晶型1的方法。不过，比拉斯汀的晶型2和3容易转化为晶型1。药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的特征，并且例如在稳定性、生物利用度、配制容易性和施用容易性等方面提供某些优点。由于一些固体形式更适用于一种类型的制剂，而其它形式适用于其他不同的制剂，所以新型固体晶型的开发可以改善包含它们的药物制剂的特性。此外，根据治疗指征，一种或另一种药物制剂可能是优选的。对比拉斯汀新晶型的特别理想的改善包括：例如出于促进其制造或配制的目的而对诸如稳定性、溶解性、流动性、沉降速度、延展性或可压缩性等物理和化学性质的改善；出于改善其释放、吸收和/或生物利用度而对药代动力学性质的改善，以及为了获得更一致的物理和化学性质，因为它们能使配制时更容易和/或更灵活。例如，分散性的改善能够提高分散速率，特别是在分散在生理水性介质中时，而吸湿性的降低可以开发新的施用途径；也期望于获得在多种包装和/或储存条件下稳定的药物组合物。特别期望于比拉斯汀的新固体形式结合了多于一个或甚至大部分的上述优点。因此，需要开发新的固体形式，特别是比拉斯汀的新晶型，它们适用于其在制药产业中的用途，特别是更容易生产满足严格药品标准的比拉斯汀晶型的药物组合物。
技术实现思路
专利技术人发现了比拉斯汀的新晶型，其在药物组合物的制备和储存条件下稳定，这保证了组合物的制造和质量的可重复性。这些新晶型在下文中称为α晶型和η晶型。这些新晶型的这些性质在比拉斯汀的情况下是特别有利的，因为比拉斯汀的大多数固体形式在含有它们的药物组合物的正常制备和贮存条件下具有稳定性问题。根据本专利技术实施例9的表1稳定性研究的数据，新α和η晶型在正常储存条件下和甚至更极端的条件下比专利技术人在本文中描述的其余固体晶型更稳定，并且甚至与晶型1和2一样稳定，并且比现有技术中描述的比拉斯汀的固体晶型3更稳定。如表1所示，既没有检测到比拉斯汀的降解产物，也没有检测到α或η晶型转化为另一种晶型。本专利技术的α晶型和η晶型不仅稳定性高，而且物理和机械性能好，使其容易用于药物组合物的制备。另外，本专利技术的α晶型和η晶型的另一个优点在于以下事实：其通过获得高性能和高富集度的晶型的可重复和稳健的制备方法获得。此外，由于所述晶型是水合的，故所述方法需要水或水与少量有机溶剂的混合物，这意味着它是环境友好的，易于工业化且具有成本效益。根据本专利技术的一个方面，提供了一种比拉斯汀的α晶型，其用X射线衍射仪以CuKα辐射测得的X射线衍射图样包括在2θ为8.7°、11.6°、13.4°、13.8°、14.0°和17.7°±0.2°处的特征峰。此α晶型的特征还在于，其用X射线衍射仪以CuKα辐射测得的图样进一步含有在2θ为18.6°、18.8°、20.1°和21.1°±0.2°处的特征峰。更具体而言，此α晶型的特征还在于，其用X射线衍射仪以CuKα辐射测得的X射线衍射图样进一步包括在2θ为10.9°、12.2°、14.5°、15.0°、16.1°、17.4°、20.7°、21.4°、21.7°、21.9°、22.6°、23.3°和23.5°±0.2°处的特征峰。本专利技术的比拉斯汀的α晶型具有图10所示的X射线衍射图样。所述衍射图样不同于对应于现有技术中其他已知的比拉斯汀晶型的衍射图样。比拉斯汀的这种新α晶型的特征在于，其在X-射线粉末衍射图样中显示出下表所示的以2θ度(2θ(°))为单位表示的峰的图案：这种α晶型是比拉斯汀的水合形式。术语“水合”是指具有形成其部分结晶结构的水分子的化合物。此外，本专利技术的所述水合晶型可以含有不形成部分结晶结构的水分子。如上所述，这种晶型是特别有利的，因为其在药物组合物的制备和贮存条件下是稳定的(参见实施例9)。因此其特别适用于制备满足严格制造标准的比拉斯汀药物组合物。在本专利技术的另一实施方式中，之前定义的比拉斯汀的α晶型在差示扫描量热(DSC)图中显示出：峰值在59℃的第一宽吸热现象，关联热量为89.0J/g；峰值在111℃的第二宽吸热现象，关联热量为15.9J/g，之后是峰值在117℃的放热现象，关联热量为43.5J/g；在199℃的第三吸热现象，关联热量为100.4J/g；以及在204℃的第四吸热现象，关联热量为9.7J/g。在另一实施方式中，本专利技术的比拉斯汀的α晶型具有图11所示的DSC图。在本专利技术的另一实施方式中，之前定义的比拉斯汀的α晶型在通过热重分析(TGA)获得的图中显示出从30℃至86℃的重量损失为5.9％。此重量损失可归因于其结晶结构中存在的水分子。在另一实施方式中，本专利技术的比拉斯汀的α晶型具有图12所示的TGA图。本专利技术的第二方面涉及之前定义的比拉斯汀的α晶型的制备方法。在一个实施方式中，之前定义的比拉斯汀的α晶型的制备方法的特征在于其包括a)从比拉斯汀晶型1的水悬浮液中获得比拉斯汀。在一个实施方式中，比拉斯汀的α晶型的获得方法(步骤a)如下进行，其中水量为6mL/g至100mL/g的起始比拉斯汀。在优选的实施方式中，α晶型的获得方法(步骤a)如下进行，其中水量为20mL/g至100mL/g的起始比拉斯汀。在本专利技术的一个实施方式中，比拉斯汀的α晶型的获得方法(步骤a)包括以下步骤：a’)将比拉斯汀晶型1的水混合物加热到40℃至95℃的温度；a”)将步骤a’)中获得的悬浮液冷却至室温；和a”’)在发生转化所需的时间段内搅拌步骤a”)中获得的悬浮液。在本专利技术的备选实施方式中，比拉斯汀的α晶型的获得方法(步骤a)包括以下步骤：e’)在室温下将比拉斯汀晶型1悬浮在水中；和e”)在发生转化所需的时间段内搅拌步骤e’)中获得的悬浮液。术语“室温”是指20℃至25℃的温度。比拉斯汀的α晶型的获得方法的步骤a”)可以通过使用现有技术中已知的任何冷却技术进行，无论是通过接触冷浴还是通过去除热源来使之冷却。在另一实施方式中，本专利技术的制备方法的冷却步骤a”)进行0.5小时至10小时的时间。在另一实施方式中，所述制备方法的特征在于比拉斯汀的α晶型的获得方法的步骤a”)在20℃至25℃的温度进行。比拉斯汀的α晶型的获得方法的步骤a”’)和e”)可利用本领域已知的任何搅拌技术进行。在另一实施方式中，比拉斯汀的α晶型的获得方法的步骤a”’)和e”)进行24小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种比拉斯汀的α晶型，其特征在于，其用X射线衍射仪以Cu Kα辐射

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 ES P2015311031.一种比拉斯汀的α晶型，其特征在于，其用X射线衍射仪以CuKα辐射测得的X射线衍射图样包括在2θ为8.7°、11.6°、13.4°、13.8°、14.0°和17.7°±0.2°处的特征峰。2.如权利要求1所述的比拉斯汀的晶型，其中，所述X射线衍射图样进一步包括在2θ为18.6°、18.8°、20.1°和21.1°±0.2°处的特征峰。3.如权利要求1至2中任一项所述的比拉斯汀的晶型，其中，所述X射线衍射图样进一步包括在2θ为10.9°、12.2°、14.5°、15.0°、16.1°、17.4°、20.7°、21.4°、21.7°、21.9°、22.6°、23.3°和23.5°±0.2°处的特征峰。4.如权利要求1至3中任一项所述的比拉斯汀的晶型，其特征在于，其DSC包括：在59℃的第一宽吸热现象，关联热量为89.0J/g；在111℃的第二宽吸热现象，关联热量为15.9J/g，之后是在117℃的放热现象，关联热量为43.5J/g；在199℃的第三吸热现象，关联热量为100.4J/g；以及在204℃的第四吸热现象，关联热量为9.7J/g。5.如权利要求1至4中任一项所述的比拉斯汀的晶型，其特征在于，热重分析包括从30℃至86℃为5.9％的重量损失。6.权利要求1至5中任一项所限定的比拉斯汀的α晶型的制备方法，其特征在于，其包括a)从比拉斯汀晶型1的水分散液中获得比拉斯汀。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a)的水量为6mL/g至100mL/g的起始比拉斯汀。8.如权利要求6至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，用于获得比拉斯汀的所述步骤a)包括以下步骤：a’)将比拉斯汀的水混合物加热到40℃至95℃的温度；a”)将步骤a’)中获得的分散液冷却至室温；和a”’)在发生转化所需的时间段内搅拌步骤a”)中获得的分散液。9.如权利要求6至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，用于获得比拉斯汀的所述步骤a)包括以下步骤：e’)在室温下将比拉斯汀悬浮在水中；和e”)在发生转化所需的时间段内搅拌步骤e’)中获得的悬浮液。10.如权利要求8至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a”’)或步骤e”)的搅拌在24小时至75小时的时间段内进行。11.如权利要求6至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，比拉斯汀的获得进一步包括以下步骤：b)将步骤a”’)或步骤e”)中获得的结晶比拉斯汀分离；和c)将水从步骤b)中获得的所述比拉斯汀中离除。12.权利要求1至5中任一项所限定的比拉斯汀的α晶型的制备方法，其特征在于，其是包括以下步骤的结晶方法：a1)在75℃至100℃的温度下将比拉斯汀溶解在水和乙醇的混合物中；a2)将步骤a1)中获得的溶液冷却到50℃至75℃的温度；a3)在步骤a2)中获得的溶液中加入α晶型的籽晶并在进行结晶所需的时间段内将所得溶液冷却到0℃至25℃的温度；和a3’)在25℃至40℃的温度于减压下干燥步骤a3)中获得的晶型，直至含水量为以卡尔-费休法计算的6重量％至8重量％。13.权利要求1至5中任一项所限定的比拉斯汀的α晶型的制备方法，其特征在于，其是包括以下步骤的结晶方法：a4)在15℃至35℃的温度下将比拉斯汀溶解在水、冰和碱的混合物中；a5)对步骤a4)中获得的溶液添加酸的水溶液，直至达到6至8的pH以便进行结晶；和a6)在25℃至40℃的温度于减压下干燥步骤a5)中获得的晶型，直至含水量为以卡尔-费休法计算的6重量％...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·德·里奥·佩里卡乔，M·C·普格扬内尔·瓦莱特，R·罗恩斯·洛佩兹，Y·E·阿雷东多·马丁内斯，
申请(专利权)人：乌奎玛公司，迪斯普罗奎玛公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES