乙炔基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乙炔基衍生物本专利技术涉及式I的乙炔基衍生物其中R1是氢或F；n是1或2或涉及其药用酸加成盐。优选的化合物是那些化合物，其中(R1)n是氢、3-氟、4-氟或2，5-二氟。现在已经出人意料地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂(NAM＝负变构调节剂)。具有相似主体核心的化合物已被一般性描述为mGluR5受体的正变构调节剂。出人意料地，已经发现获得高效的mGluR5拮抗剂而不是mGluR5正变构调节剂，其与正变构调节剂相比具有完全相反的药理学。在固定浓度的谷氨酸盐存在下，mGluR5正变构调节剂(PAM)导致增加的受体活性(Ca2+动员)，而变构拮抗剂(负变构调节剂，NAM)导致受体激活的减少。式I的化合物的出众之处在于具有有价值的治疗性质。它们可以用于治疗焦虑(anxiety)和疼痛(pain)、抑郁症(depression)、脆性X染色体综合征(Fragile-Xsyndrom)、自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorders)、帕金森病(Parkinson’sdisease)和胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease)(GERD)。在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用进行。谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即促离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，并且还属于G-蛋白偶联受体的家族。目前，已知这些mGluR的八种不同的成员，并且这些成员中的一些甚至具有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：mGluRl和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，并且mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。属于第一组的代谢型谷氨酸受体的负变构调节剂可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，如帕金森病、脆性X染色体综合征、自闭性障碍(autisticdisorder)、认知障碍(cognitivedisorder)和记忆缺失(memorydeficit)，以及慢性和急性疼痛和胃食管反流病(GERD)。就此而言其他可治疗的适应症是由旁通手术或移植物导致的脑功能受限、脑血供不良、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。另外的可治疗的适应症是缺血，亨廷顿舞蹈症(Huntington′schorea)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathicparkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛(musclespasms)、惊厥(convulsions)、偏头痛(migraine)、尿失禁(urinaryincontinence)、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾(opiateaddiction)、焦虑症(anxiety)、呕吐(vomiting)、运动障碍(dyskinesia)和抑郁症。完全或部分由mGluR5介导的病症是例如神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、精神病诸如精神分裂症和焦虑症、抑郁症、疼痛和药物依赖(ExpertOpin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。选择性mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗需要mGluR5受体激活减少的病症，如焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)。本专利技术的目的是式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的上述化合物及其制备。本专利技术的另外的目的是基于根据本专利技术的化合物的药物及其制备，以及所述化合物在控制或预防mGluR5受体(NAM)介导的病症中的用途，所述病症是焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)，以及分别地用于制备相应药物的用途。本专利技术的化合物已经在文献1(WO2011128279)中一般地描述为mGluR5受体的正变构调节剂。最相似的示例化合物连接至5或6元环。出人意料地，已经发现具有较小环大小(4元环)以及具有双环的绝对立体化学(1R，5S)的化合物是高效的mGluR5拮抗剂，其具有与WO2011128279中所述的用于正变构调节剂的药理学完全相反的药理学。本专利技术的一个实施方案是式I的化合物，例如以下：(1S，5R)-2-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮(1R，5S)-2-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-4-甲基-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮(1R，5S)-2-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-4-甲基-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮或(1R，5S)-2-(5-((2，5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-4-甲基-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮。在图1中可以看到正和负变构调节剂之间的主要差别。在固定浓度的谷氨酸存在下，mGluR5正变构调节剂(PAM)导致增加的受体活性(Ca2+动员)，而变构拮抗剂(负变构调节剂，NAM)导致受体激活的减少。图1中的受体亲和性对于PAM为约10-7M，而对于NAM为在10-7M和10-8M之间。这些值也可以使用结合测定代替放射性配体(＝MPEP)来测量，参见测定描述。图1：mGluR5正变构调节剂(PAM)和mGluR5拮抗剂(负变构调节剂＝NAM)的比较可以通过所述化合物解决的适应症是不同的。mGluR5-NAM有利于需要降低过多的受体活性的适应症，如焦虑症、疼痛、脆性X染色体、自闭症谱系障碍和胃食管反流病。另一方面，mGluR5PAM可用于需要使降低的受体活性正常化的适应症，如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病和相关的认知障碍、以及结节性硬化症。该差异可以实际显示于焦虑动物模型，如大鼠Vogel冲突饮水试验，其中实施例1的化合物以0.1mg/Kg的最小有效剂量显示出抗焦虑活性，而认为mGluR-PAM在该动物模型中没有显示出活性(参见图2)。图2：化合物“实施例2”在大鼠Vogel冲突饮水试验中的活性。生物学测定和数据：细胞内Ca2+动员测定生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5a正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以允许区分激动活性与PAM活性。细胞按照标准方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco′sModifiedEagleMedium)中培养，在该培养基中补充了1mM谷氨酰胺、10％(vol/vol)热灭活的小牛血清、青霉素/链霉素、50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Inv本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.03 EP 15170401.21.一种式I的化合物，其中R1是氢或F；n是1或2或其药用酸加成盐。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物是(1S，5R)-2-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮(1R，5S)-2-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-4-甲基-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮(1R，5S)-2-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-4-甲基-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮或(1R，5S)-2-(5-((2，5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-4-甲基-2，4-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-酮。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。4.一种用于制备根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下变体：使式II的化合物其中X是选自溴或碘的卤素原子，与合适的式III的芳基-乙炔反应W＝H，R3Si-III以形成式I的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·耶施克，洛塔尔·林德曼，安东尼奥·里奇，埃里克·维埃拉，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH