制备色满酮衍生物的新方法技术

本发明专利技术涉及一种制备5,7‑二氟色满‑4‑酮衍生物的新方法。本发明专利技术所述的制备方法使用常规可用的试剂和溶剂、不需分离提纯过程、工业成本低、无环境规制、能够适用于工业化大规模生产，因此可用于5,7‑二氟色满‑4‑酮衍生物的高效制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备色满酮衍生物的新方法本申请要求2015年8月4日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2015-0110245的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及一种制备5,7-二氟色满-4-酮衍生物的新方法。
技术介绍
色满酮衍生物(chromanonederivative)其本身、或作为合成工艺的原料在制药和化工领域具有多种应用。然而，尽管色满酮衍生物在许多领域很重要，但是用简便可行的方法制备色满酮衍生物仍未见报道。国际公开文本WO2009/156072描述了一种以3,5-二氟苯酚为起始原料制备5,7-二氟色满-4-酮的方法。上述专利描述了一种以60％的总产率制备5,7-二氟色满-4-酮的方法，该方法为先进行3,5-二氟苯酚与3-氯-1-丙醇的O-烷基化反应，再以氧化铬(VI)进行氧化反应，最后再用草酰氯和三氯化铝试剂进行关环反应。然而，上述专利所描述的制备方法中每一步都需要硅胶柱层析分离纯化，因此不适合工业化批量生产。此外，用氧化铬(VI)氧化制备3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸很不适合大规模生产，因其所使用的氧化铬(VI)是一种受环境法规严厉监管的重金属氧化剂。同时上述反应中使用的溶剂量是起始物料的150倍，这也导致后续昂贵的废液处理费用。换句话说，由于存在制备成本增加、环境法规严格监管的重金属问题，WO2009/156072中所公开的方法并不宜大规摸生产。此外，国际公开文本WO2005/016896描述了一种以3,5-二氟苯酚和丙烯腈为起始原料制备5,7-二氟色满-4-酮的方法。上述专利中，3,5-二氟苯酚和丙烯腈发生迈克尔反应(Michaelreaction)，以35％的产率生成3-(3,5-二氟苯氧基)丙腈，该加成产物在浓盐酸中进行水解，以76％的产率得到3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸，该水解产物最后在二氯亚砜存在下通过环化，以73％的产率生成5,7-二氟色满-4-酮。然而，上述专利中描述的方法需要用硅胶柱层析进行分离纯化，同样也不适合常规的工业化大规模生产。同时，由于其在最后一步反应中需要冷却到-65℃反应，也限制了其在实际工业生产上的应用。在此背景下，作为药物和化工领域的一个重要药效基团，需要研究开发一种5,7-二氟色满-4-酮的生产成本低廉、使用常规可用的试剂和溶剂的新颖的批量制备方法，以用于其工业化大规模生产且环境友好。[现有技术][专利文献]WO2009/156072WO2005/016896
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了一种优良的5,7-二氟色满-4-酮衍生物的制备方法，其避免了额外的纯化工艺流程、工业成本低、试剂和溶剂均为常规可用，因此环境友好、适合工业化的生产。技术方案本专利技术提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：通过如式I所示的化合物制备如式II所示的化合物；以及通过将如式II所示的化合物进行环化制备如式III化合物：[式I][式II][式III]本专利技术所述的制备方法不仅具有避免了纯化工艺流程、工业成本低、试剂和溶剂均为常规可用、环境友好的优点，而且高效、适合工业化的生产。本专利技术提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：通过将如式I所示的化合物和如式IV所示的化合物进行反应制备如式V所示的化合物；以及通过将如式V所示的化合物与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾(potassiumperoxymonosulfate)进行反应制备如式II所示的化合物：[式IV][式V]式IV化合物中，X可为选自F、Cl或I的卤素。在所述的通过将如式I所示的化合物和如式IV所示的化合物进行反应制备如式V所示的化合物的步骤1中，所述的反应为O-烷基化反应。所述的O-烷基化反应中可使用四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等单独或其混合物作为有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。另外，所述的O-烷基化反应可使用氢化钾、氢化钠、氢化锂、叔丁醇钾等作为碱，优选氢化钠。在上述有机溶剂存在下，如式I所示的化合物以及所述的碱可在10℃以下搅拌，优选0-10℃，然后与如式所示的化合物混合，于60-90℃进行O-烷基化反应。如式IV所示的化合物中，X优选为Cl。在所述的通过将如式V所示的化合物与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾进行反应制备如式II所示的化合物的步骤2中，所述反应在极性溶剂中反应，例如水、甲醇、乙腈或其混合溶剂。在极性溶剂存在下，如式所示的化合物可与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾在60-90℃下进行反应。与已知反应不同，上述反应使用2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾，其不存在环境污染带来的监管问题，且无给料危险问题，因此所述反应适合大规模生产工艺，而且生产收率高。本专利技术提供了一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式I所示的化合物和丙烯腈在碱的存在下进行反应制备如式VI所示的化合物；以及步骤2：通过水解如式VI所示的化合物制备如式II所示的化合物：[式VI]其中，步骤1中所述的碱为氢氧化铜。在所述的通过将如式I所示的化合物和丙烯腈在以氢氧化铜为碱的条件下进行反应制备如式所示的化合物的步骤1中，所述的反应为以氢氧化铜为碱的迈克尔加成反应。本专利技术中，与使用其他碱类相比，此迈克尔加成反应以氢氧化铜为碱能显著提高反应的收率。所述制备式VI化合物的步骤优选在75-85℃下进行。在所述的通过水解如式VI所示的化合物制备如式II所示的化合物的步骤2中，所述的如式II所示的化合物通过在酸或者碱存在的条件下进行水解反应来合成。所述的酸可选自硫酸、盐酸或磷酸，优选硫酸。所述的碱可选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。所述制备如式II所示的化合物的步骤在酸存在的条件下优选于40-60℃进行，在碱存在的条件下优选回流条件下进行。本专利技术提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式I所示的化合物与如式IV所示的化合物进行反应制备如式V所示的化合物；步骤2：通过将如式V所示的化合物与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾进行反应制备如式II所示的化合物；以及步骤3：通过将如式II所示的化合物进行关环反应制备如式III所示的化合物。所述的方法中，步骤1和步骤2均如上所述。在所述的将如式II所示的化合物进行关环反应制备如式III所示的化合物的步骤3中，所述的关环反应可在酸存在的条件下进行。所述的酸可选自硫酸，盐酸或磷酸，优选硫酸。在酸存在的条件下进行的所述反应优选在40-60℃的温度下进行。本专利技术提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式I所示的化合物与丙烯腈在碱存在的条件下进行反应制备如式所示的化合物；步骤2：通过水解如式VI所示的化合物制备如式II所示的化合物；以及步骤3：通过将如式II所示的化合物进行关环反应制备如式III所示的化合物，其中所述的碱为氢氧化铜。所述的方法中，步骤1和步骤2均如上所述。在所述的通过将如式II所示的化合物进行关环反应制备如式III所示的化合物的步骤3中，所述的关环反应可在酸存在的条件下进行。所述的通过将如式II所示的化合物进行关环反应制备如式III所示的化合物的步骤3的内容可应用于所述反应条件。式VI至式II本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式I所示的化合物和如式IV所示的化合物进行反应制备如式V所示的化合物；以及步骤2：通过将如式V所示的化合物与2‑碘苯甲酸和过氧单硫酸钾进行反应制备如式II所示的化合物：[式I]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.04 KR 10-2015-01102451.一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式I所示的化合物和如式IV所示的化合物进行反应制备如式V所示的化合物；以及步骤2：通过将如式V所示的化合物与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾进行反应制备如式II所示的化合物：[式I][式II][式IV][式V]其中，所述的式IV中的X为选自F、Cl或I的卤素。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的X是Cl。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的通过将如式I所示的化合物和如式IV所示的化合物进行反应制备如式V所示的化合物的步骤1中，所述的反应为在碱存在的条件下的O-氧烷基化反应。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或叔丁醇钾中的任一种。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的通过将如式V所示的化合物与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾进行反应的步骤2在极性有机溶剂中进行。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的极性溶剂为水、甲醇、乙腈或其混合物。7.一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式I所示的化合物和丙烯腈在碱的存在下进行反应制备如式VI所示的化合物；以及步骤2：通过水解如式VI所示的化合物制备如式II所示的化合物：[式I][式II][式VI]其中，步骤1中所述的碱为氢氧化铜。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的通过水解如式VI所示的化合物制备如式II所示的化合物的步骤2在酸存在的条件下进行。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸选自硫酸、盐酸或磷酸中的任一种。10.一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：通过将如式所示的化合物与如式所示的化合物进行反应制备如式所示的化合物；步骤2：通过将如式所示的化合物与2-碘苯甲酸和过氧单硫酸钾进行反应制备如式所示的化合物；以及步骤3：通过将如式所...

【专利技术属性】
技术研发人员：金银仙，高东贤，权在洪，金泳周，李圣雅，崔光道，许承平，李枝润，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR