一种泼尼松龙的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泼尼松龙的制备方法，以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到泼尼松龙。本工艺的优点是：起始原料易得，线路简洁，无昂贵的辅料，收率高，有效解决目前制备泼尼松龙的工艺路线长，收率低，副产物多，成本高及环境不友好等技术问题。

A preparation method of prednisolone

The invention discloses a preparation method for prednisolone, taking Formula 1 as starting material, and successively through biological transformation, oxidation, esterification, reduction and hydrolysis to get prednisolone. The advantages of this technology are: the raw material is easy to get, the route is concise, no expensive excipients, and the yield is high. It effectively solves the technical problems of preparing prednisolone, such as long process route, low yield, many by-products, high cost and unfriendly environment.

【技术实现步骤摘要】
一种泼尼松龙的制备方法
本专利技术涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及泼尼松龙的制备，属于制药

技术介绍
泼尼松龙属于肾上腺糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、各种血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、严重皮肤病、器官移植的免疫排斥反应、肿瘤治疗及对糖皮质激素敏感的眼部炎症等。目前泼尼松龙的制备方法主要有以下几种：方法一：.以氢化可的松为起始原料，利用简单节杆菌生物脱氢。该方法转化率较低，一般不超过80％，例如见先灵公司(schering)专利US2837464A1和US3134718A1介绍了以氢化可的松为起始原料，利用简单节杆菌(corynebacteri-umsimplex)生物脱氢得到泼尼松龙，收率仅为67.9％，而且后期提取纯化困难，生产周期长，影响因素多，结果不稳定；方法二：以醋酸拨尼松为起始原料，利用羰基保护剂(主要是脲类)经C3和C20位的酮羰基保护，利用硼氢化物对C11位的酮羰基进行还原，然后对C3和C20位上的保护基去保护以及酸性水解，得到拨尼松龙。例如专利CN1361108A以醋酸泼尼松为原料，以盐酸氨基脲为保护基，经四氢铝锂还原，水解制备泼尼松龙。虽然此路线应用广泛，但是由于在反应过程中，存在酮羰基的选择性保护，且副产物不易分离，严重影响了产品的收率和纯度；方法三：专利CN101397324A和CN103387595A都以17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮为起始底物，经过9，11和21位改造，得到泼尼松龙，但其11位β羟基是溴羟反应引入，还需用铬盐等还原剂脱溴，操作复杂。方法四：专利CN105801650A以二羟黄体酮脱氢物为原料，先将11位的α羟基改造为β羟基，再通过碘代、置换等反应得到泼尼松龙，步骤较多，操作难度较大，不利于大规模生产。目前，全球对于泼尼松龙类药物的需求量与日俱增，在改进传统工艺路线的过程中努力探寻更加绿色环保的合成工艺路线变得十分重要。
技术实现思路
针对历史上泼尼松龙制备方法上的不足，我们设计了一条全新的合成泼尼松龙工艺路线，以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到泼尼松龙，具体工艺路线如下：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillusochraceus和简单节杆菌Arthrobactersimplex混合一步发酵得到式2化合物。所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉AspergillusochraceusATCC18500和简单节杆菌ArthrobactersimplexAS1.754混合一步发酵得到式2化合物；步骤二：在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式3化合物；步骤三：式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物；步骤四：式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；步骤五：式5化合物在碱性条件下水解得到泼尼松龙。所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为5％-15％，赭曲霉的接种量为5％-20％；步骤二：所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；步骤三：所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯；步骤四：所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种；步骤五：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为10％，赭曲霉的接种量为12％；步骤二：所采用的有机碱为叔胺，所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；步骤三：所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；步骤四：质子溶剂选自脂肪醇和水中的至少一种；步骤五：反应溶剂选自低级脂肪醇、卤代烃类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖15g-25g，蔗糖5g-15g，硝酸钠5g-10g，磷酸氢二钾2g-5g，磷酸二氢钾2g-5g，硫酸铵2g-5g；步骤二：反应温度为0-10℃，步骤四：反应温度为-5～40℃；步骤五：反应温度选自-5-10℃。所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖20g，蔗糖8g，硝酸钠5g，磷酸氢二钾5g，磷酸二氢钾2g，硫酸铵2.5g；步骤二：非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或几种，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；步骤三：所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物；步骤四：其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种；步骤五：反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：罐压为0.04-0.05MPa，空气流量为0.2-0.5VVM；发酵培养基的pH为5.5-7.5；步骤二：以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0.75-3；式2化合物与哌啶类氮氧自由基的投料比为1:0.01-0.2。我们工艺的优点是：起始原料易得，线路简洁，没有昂贵的辅料，收率高，解决目前制备泼尼松龙的工艺路线长，收率低，副产物多，成本高及环境不友好等技术问题。具体实施方式：下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。专利技术实施例1生物转化实施例1-1在1L水中，发酵底物式1化合物50g，发酵培养基的组分葡萄糖20g，蔗糖10g，硝酸钠5g，硫酸铵3g，磷酸氢二钾3g，磷酸二氢钾4g，泡敌0.4g，pH为6.5。简单节杆菌二级培养，一级种子培养24小时后，按接种量12％接入到二级种子培养基中，二级培养22小时后，按照接种量15％接入到上述发酵培养基中；赭曲霉一级种子培养24小时后，按照16％接种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到泼尼松龙，具体路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到泼尼松龙，具体路线如下：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillusochraceus和简单节杆菌Arthrobactersimplex混合一步发酵得到式2化合物。2.如权利要求1所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉AspergillusochraceusATCC18500和简单节杆菌ArthrobactersimplexAS1.754混合一步发酵得到式2化合物；步骤二：在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式3化合物；步骤三：式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物；步骤四：式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；步骤五：式5化合物在碱性条件下水解得到泼尼松龙。3.如权利要求2所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为5％-15％，赭曲霉的接种量为5％-20％；步骤二：所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；步骤三：所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯；步骤四：所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种；步骤五：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。4.如权利要求3所述的一种泼尼松龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为10％，赭曲霉的接种量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵春霞，张杰，王淑丽，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12