含氟二氧化吲哚化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体为含氟二氧化吲哚化合物及其应用。其中，含氟二氧化吲哚化合物的结构式如下所示：

Fluorine two oxide indole compounds and their applications

The invention belongs to the field of drug synthesis technology, specifically a fluorine containing two oxidizing indole compound and its application. Among them, the structural formula of the fluorine two oxide indole compound is shown as follows:

【技术实现步骤摘要】
含氟二氧化吲哚化合物及其应用
本专利技术属于药物合成
，具体为含氟二氧化吲哚化合物及其应用。
技术介绍
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性生殖中最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增加，仅次于肺癌，是男性因癌症死亡的第二大原因。在美国，男性的前列腺癌新发病率占男性所有所患癌症的第一位、其致死率则位居第二位；2012年，我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。与其他众多肿瘤一样，前列腺癌的直接发病原因尚不明确。但据现有文献，最重要的因素之一是遗传。此外不可忽视的是外源性因素在前列腺癌的发病过程中也起着非常重要的作用。近些年来，随着社会的发展，人民生活水平不断提髙、饮食结构方面较往发生了很大的改变，再加上人口老齡化及荷尔蒙不当使用等原因，中国男性的前列腺癌发病率逐年递增，引起了人民的重视。目前，治疗前列腺癌的方法主要有：放射疗法、手术疗法、激素疗法及化学药物疗法。放射疗法、手术疗法和激素疗法对前列腺癌能起到一定的控制作用，但是一般情况下不能根治，患者病情会继续发展、恶化。在临床上，当上述三种治疗方法效果不理想时，化学药物治疗就成为了治疗前列腺癌的最重要手段。目前，临床上治疗前列腺癌的活性药物仅局限于多西紫杉醇、卡巴他赛等几种药物。所以发展新型低毒高效抗前列腺癌活性药物就成为了医药研发工业的一个重要挑战。3-烷烯基氧化吲哚和3,3’-二取代氧化吲哚结构是许多天然产物及药物的核心骨架。例如：SunitinibI是一种酪氨酸激酶抑制剂能用于治疗肾细胞癌和胃肠道基质肿瘤(Eur.J.Org.Chem.,2010,4527–4547.)；MI-219VI是一种MDM2-P53相互作用抑制剂，用于癌症的治疗(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2008,105,3933–3938)。此外，向有机分子中引入氟原子或含氟基团往往能改变母体化合物的化学、物理及生物性质。目前向生理活性分子中引入氟原子或含氟基团已成为新药研发的一个重要策略。考虑到目前已发现大量海洋天然产物含有二氧化吲哚结构且具有很好的抗癌等生理活性(J.Org.Chem.,1988,53,3116–3118；J.Org.Chem.,1992,57,4772–4775.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2007,104,2068–2073.)。因此有必要探索一种含氟的兼具3-烷烯基氧化吲哚和3,3’-二取代氧化吲哚结构类化合物的抗癌活性，从而为临床上治疗前列腺癌提供一种有效手段。
技术实现思路
本专利技术基于以上技术问题，提供含氟二氧化吲哚化合物，该化合物具有优良的抑制抑制前列腺癌细胞生长的效果，可将该化合物用于治疗前列腺癌疾病的药物中，为临床上治疗前列腺癌提供可能。为了实现以上专利技术目的，本专利技术的具体技术方案如下：含氟二氧化吲哚化合物，其结构式如式(I)所示：其中，R1和R2为苯环、烷基和酰基中的一种或其组合，所述的苯环上用烷基、卤原子、硝基、酯基、甲氧基或羟基取代基进行取代,取代基的位置为邻位、间位或对位。所述的烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或炔丙基。所述的酰基为乙酰基、2,2-二甲基丙酰基。结构中的3位是手性碳，其构型为R构型或S构型。作为优选，所述的含氟二氧化吲哚化合物具体为：以上所述的含氟二氧化吲哚化合物在制备抗前列腺癌药物中的应用。本专利技术通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，含氟二氧化吲哚对人前列腺癌细胞株的生长具有显著的抑制作用，有三个化合物的IC50值与阳性药物紫杉醇接近。最好的能达8.49μM。因此，几个含氟二氧化吲哚能用于制备抗前列腺癌药物，具有良好的开发应用前景。本专利技术的积极效果体现在：(一)、提供一类结构新颖的含氟二氧化吲哚化合物的用途。(二)、具有优良的抑制前列腺癌细胞生长的效果，可用于前列腺癌疾病的治疗，为临床上治疗前列腺癌提供一种有效手段。具体实施方式下面结合具体实施例和比较例进一步阐述本专利技术。应理解为，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解为，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。以下实施例中所涉及的含氟二氧化吲哚化合物的制备方法参见文献(LiuY.etal.,2016.Synthesisof3-Fluoroalkenyl-3-trifluoromethyl-2-oxindolesbytheReactionofIndoline-2,3-dioneswithDifluoromethylenePhosphabetaine.ChemicalCommunications52(35),5969–5972.)。实施例1：化合物1-乙基-3-((1-乙基-5-甲氧基-2-吲哚啉-3-亚基)氟乙基-5-甲氧基-3-(三氟甲基)吲哚-2-酮的制备：向一个干燥无氧氮气保护的三口瓶中依次加入1-乙基-5-甲氧基-吲哚啉-2,3-二酮(2.05g,10mmol),2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸盐(1.96g,10mmol),无水N-甲基吡咯烷酮50ml,随后反应瓶被置于80℃的油浴中进行充分搅拌。通过薄层色谱法确认反应终点后，将反应瓶冷却至室温，加入适量水溶液猝灭反应，再加入乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物柱后，得到黄色固体1.89g，产率为79％。mp167–168℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),6.98(s,1H),6.97–6.88(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.00(td,J＝13.7,6.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝7.3Hz,1H),3.56(d,J＝7.0Hz,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),1.12(t,J＝6.9Hz,3H).19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-68.32(s,3F),-87.60(q,J＝20.8Hz,1F).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ166.4(d,J＝6.2Hz),164.0(d,J＝19.6Hz),161.2,158.3,155.9,155.5(d,J＝5.5Hz),139.3,135.4,122.8(qd,J＝280.9,3.0Hz),122.6,120.8,115.5(d,J＝2.5Hz),115.1,112.2,111.9(d,J＝13.7Hz),108.9,108.4,61.3–59.9(m),56.0,55.8,36.1,34.4,12.6,12.3.IR(KBr)max3061,2929,1728,1655,1491,1218,1176,1030,811,687cm-1；MS(EI)m/z478.1[M]+；HRMS(EI)m/z[M]+calcdforC24H22F4N2O4,478.1516；Found,478.1510。实施例2：化合物5-氟-3-(氟(5-氟-2-氧代-1-苯基吲哚啉-3-亚基)甲基)-1-苯基-(三氟甲基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
含氟二氧化吲哚化合物，其特征在于：其结构式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.含氟二氧化吲哚化合物，其特征在于：其结构式如式(I)所示：其中，R1和R2为苯环、烷基和酰基中的一种或其组合，所述的苯环用烷基、卤原子、硝基、酯基、甲氧基或羟基取代基进行取代，取代基的位置为邻位、间位或对位。2.根据权利要求1所述的含氟二氧化吲哚化合物，其特征在于：所述的烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或炔丙基。3.根据权利要求1所述的含氟二氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘应乐，刘义，蒋维东，杨义，蒋燕，
申请(专利权)人：四川理工学院，
类型：发明
国别省市：四川,51