一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法。以N‑(5‑溴‑吡啶‑2‑)‑2,2‑二甲基丙酰胺、N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮、雷尼镍等为原料，经过三步反应得到目的产物4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。本发明专利技术工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高，环境友好，综合收率为82％以上，较现有工艺42％的收率，具有显著的提升，且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

A 4 (6 amino pyridine 3 base) method for preparing piperidine 1 formic acid tert butyl ester

The invention discloses a 4 (6 amino pyridine 3 base) method for preparing piperidine 1 formic acid tert butyl ester. N (5 bromine pyridine 2) 2,2 two methyl acrylic amide, N t-Boc 4 piperidones, Raney nickel as raw materials, through three steps of reaction to obtain the final product 4 (6 amino pyridine 3 base) 1 piperidine formic acid tert butyl ester. The process of the invention is simple and stable, each product is easily separated, high yield, environmental friendly, comprehensive yield is more than 82%, compared with the current process yield of 42%, has significantly improved, and cheap material, greatly reduces the production cost, the existing biological pharmaceutical, chemical intermediates, conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，英文名称：tert-Butyl-4-(6-aMinopyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate，分子式是C15H23N3O2。白色粉状固体，是一种很好的生物、医药、化学中间体。4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成公开文献报道不多，现有的合成工艺，大体可以分为两类：方法一、采用2-硝基-5-溴吡啶与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在金属钯催化下发生偶联，随后采用钯碳氢化双键的同时，将硝基同时还原。合成路线如下：方法二、采用2-硝基-5-溴吡啶与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在金属钯催化下发生偶联，随后采用钯碳氢化双键的同时，将硝基同时还原。合成路线如下：以上两种方法中，所用原料价格昂贵，催化剂用量高达0.1当量，反应后收率低，很大程度和偶联时产生的联硼酯与吡啶胺部分络合有关，造成反应杂质很多，后处理需要过硅胶柱才能纯化，而且产品中重金属含量难以有效控制到药物中间体要求水平。因此，整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益都不佳。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。本专利技术提供一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，反应方程式如下：从N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺出发，经过加成反应、还原反应、脱保护反应等三步反应后得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，具体包括如下步骤：第一步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成在超低温下，将正丁基锂加入N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺溶液中，随后再加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶液，反应后得到4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶。本步骤中，N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺的溶液为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷或上述溶剂的任意组合得到的溶液；N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的溶液为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷或上述溶剂的任意组合得到的溶液。N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺、正丁基锂和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩尔投料比例为1：2.5-3.5：1-1.2。优选的有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。第二步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶和雷尼镍加入醇溶剂中，反应液回流反应得4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶。本步骤中，醇溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇或上述溶剂的任意组合。4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶和雷尼镍的投料摩尔比例为1:1-1.5。优选溶剂是乙醇。第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶加入碱液和有机溶剂的混合溶液中，反应加热选择性脱保护后，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。本步骤中，所述碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液或上述试剂的任意组合；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等。4-(6-氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶、碱液的摩尔比例为1：5-10。优选溶剂为甲醇。专利技术有益效果：与以往的合成方法相比，本专利技术具有如下有益效果：1)本专利技术的综合收率为82％以上，较现有42％的收率，具有显著的提升，大幅降低了4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯生产成本。2)本专利技术选用了价格便宜的原料代替昂贵的硼试剂和钯试剂，优化了制备工艺，降低对环境污染的同时，大大降低了生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。本专利技术以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。实施例1第一步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成-70℃下，将正丁基锂(37.2mL，93mmol)的正己烷溶液(2.5N)慢慢加入N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺(7.94g，31mmol)的乙醚(80mL)中，反应混合物在这一温度下搅拌1小时。N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(6.15g，31mmol)的乙醚(60mL)在-70℃下加入反应液中，并搅拌2小时。TLC监控反应完成后，氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层旋干并过快速硅胶柱纯化得固体11.01g，收率94.42％。经质谱检测，ESI/MS：m/z＝322.3[MH]+，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶。第二步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶(5g,13.25mmol)和雷尼镍(1g，17.04mmol)加入乙醇(180mL)中，反应液回流反应5小时后冷却到室温。过滤雷尼镍，溶液旋干得固体4.54g，收率94.78％。经质谱检测，ESI/MS：m/z＝306.3[MH]+，确定该固体为4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶。第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶(4g，11.07mmol)加入5N氢氧化钠水溶液(11.07mL，55.33mmol)和甲醇(11mL)的混合溶液中，反应回流搅拌20分钟，降温至室温后溶液用乙酸乙酯萃取，有机层合并、干燥、过滤、旋干得白色固体2.85g,HPLC:99.2％,收率92.84本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：从N‑(5‑溴‑吡啶‑2‑)‑2,2‑二甲基丙酰胺出发，依次经过加成反应、还原反应、脱保护反应三步反应后得到4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯；反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：从N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺出发，依次经过加成反应、还原反应、脱保护反应三步反应后得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；反应方程式如下：2.根据权利要求1一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：第一步加成反应，反应操作如下：在超低温下，将正丁基锂加入N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺溶液中，随后再加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶液，反应后得到4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羟基-N-叔丁氧羰基哌啶。3.根据权利要求2一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：第一步加成反应中，N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺、正丁基锂和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩尔投料比例为1：2.5-3.5：1-1.2。4.根据权利要求2一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：第一步加成反应中，反应溶液选自乙醚溶液、四氢呋喃溶液、2-甲基四氢呋喃溶液、正己烷溶液或上述溶液的任意组合。5.根据权利要求1一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：第二步还原反应，反应操作如下：4-(6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，宋艳红，马秀娟，田贝贝，李世江，李超，李强，李涛，张欣，
申请(专利权)人：上海再启生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31