一种重组激肽释放酶冻干粉制剂制造技术

技术编号:17477416 阅读:59 留言:0更新日期:2018-03-16 22:42
本发明专利技术提供了一种激肽释放酶冻干粉制剂,所述的冻干粉制剂中含有重组激肽释放酶、赋形剂、渗透压调节剂、pH调节剂和缓冲剂。所述的冻干粉制剂每1000瓶中含有:重组激肽释放酶100‑200PNA单位,赋形剂2‑60g,渗透压调节剂9‑50g,缓冲剂0‑20g;本发明专利技术生产的重组激肽释放酶冻干粉所用配方组分简单,使用特定的赋形剂及强化剂,并控制两者比例,使制备的冻干粉稳定性高、杂质少、副作用低,安全性高;而且本发明专利技术生产的重组激肽释放酶冻干粉生物利用度高,使用方便,吸收快,发挥作用迅速而且所用试剂简单,操作方便,生产成本低,便与储存和使用。

A recombinant kallikrein freeze-dried powder preparation

The invention provides a kallikrein lyophilized powder preparation, which contains recombinant kallikrein, excipient, osmotic pressure regulator, pH regulator and buffering agent. Preparation of freeze-dried powder every 1000 bottles containing the recombinant kallikrein 100 200PNA units, 2 60g excipient, osmotic pressure regulator 9 50g, 0 20g buffer; recombinant kallikrein release enzymes produced by the invention for freeze-dried powder composition is simple, the use of specific excipients and supplements, and the ratio between the control, the preparation of freeze-dried powder of high stability, less impurity, low side effect, high safety; and the invention of recombinant kallikrein production release enzyme freeze-dried powder has high bioavailability, convenient use, quick absorption, quick and play the role of reagents used in simple, convenient operation, low production cost, then with the storage and use.

【技术实现步骤摘要】
一种重组激肽释放酶冻干粉制剂
本专利技术涉及药物制剂领域,具体涉及一种重组激肽释放酶冻干粉制剂。
技术介绍
重组激肽释放酶是一组存在于多数组织和体液中的丝氨酸蛋白酶,是一种肽链内切酶。它特异性的在碳末端切割底物肽,可裂解激肽原释放具有活性的激肽,由激肽发挥扩张毛细血管、松弛血管平滑肌、改善微循环、抗凝、溶血栓、降低血液粘度和血压,以及具有治疗不孕不育症等作用。其英文名为Kallikrein与Kininogenase、Kallidinogenase、Kininogenin所描述的都是同一类成分。目前已经从人和动物体的不同组织、器官或尿液中获得许多Kallikrein类成分,其中将含量最高,发现也最早的命名为Kallikrein-1(重组激肽释放酶-1)。该成分在人或哺乳动物的胰腺和肾脏中含量最高,其代谢后又通过肾脏,随尿排出体外。因此,从人或动物尿中分离出来的早年所称的尿激肽原酶(或尿重组激肽释放酶)实际上就是新分类中的重组激肽释放酶(Kallikrein)。重组激肽释放酶可以有效防止血栓,对糖尿病以及高血压引起的疾病也有很好的治疗作用。但是一方面,重组激肽释放酶在溶液状态下极不稳定,因此制备稳定的含重组激肽释放酶的药物一直是医学领域的迫切需要。另一方面,在制备成药物制剂后,不可避免地会引起各种不良反应。按照WHO国际药物监测合作中心的规定,药物不良反应(AdverseDrugReactions,ADR)指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。目前关于重组激肽释放酶注射液不良反应的报告主要为:心脑血管系统不良反应(例如皮肤潮红、血压下降、结膜充血、胸闷、伴发心绞痛等)、神经系统不良反应(头痛、出汗、头晕、乏力)、消化系统不良反应(恶心、呕吐、腹泻、上消化道出血)、全身性不良反应(发热等)以及其他不良反应(剧烈咳嗽、皮疹等)。也曾出现过严重的不良反应报告,例如梗死灶内出血,甚至患者死亡。上述药物不良反应可能会引起用药者的身体不适,甚至致使病情恶化,引发新的疾病。因此制备低不良反应的重组激肽释放酶制剂也是本领域的一个关注重点。例如中国专利申请200810038422中公开了一种稳定的重组激肽释放酶-1注射液,该注射液中除含有重组激肽释放酶-1、磷酸盐缓冲液、氯化钠和蛋白酶保护剂,为了提高其注射液的活性,还加入了一定量的防腐剂。由于以液体形式存在,其稳定性明显劣于冻干粉制剂,因此为了一定程度提高稳定性,该专利技术加入了各种蛋白酶保护剂以及防腐剂,无疑大大提高了其致敏风险,和不良反应发生率。再一方面,由于重组激肽释放酶-1是一种蛋白酶,其活性敏感,因此无法排除防腐剂的使用是否会导致重组激肽释放酶-1活性的降低。为了增加重组激肽释放酶类药物的稳定性及便携性,通常将重组激肽释放酶冻干保存,使用时将冻干制剂再配制成注射溶液。,但由于重组激肽释放酶在溶液中的活性稳定性很差,所以配制的溶液也需要尽快使用,以避免活性丧失。例如中国专利CN2004100960604中公开了一种用于提高人尿激肽原酶稳定性的药物组合物,该组合物用甘露醇、右旋糖酐、水解明胶和柠檬酸钠中的一种或几种组合,配制成水溶液,临床应用使用于溶解人尿激肽原酶冻干粉。该专利技术虽然提高了重组激肽释放酶冻干粉,然而其关注点并非含有重组激肽释放酶的药物制剂,而是用于溶剂药物的水溶液。也完全没有关注重组激肽释放酶制剂的不良反应情况。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是,提高重组激肽释放酶制剂的稳定性,降低其不良反应发生率。术语:1、重组激肽释放酶:根据本领域的常规使用惯例,本专利技术中使用的术语″重组激肽释放酶″,可与″重组激肽释放酶原″或″激肽原酶″互换使用;在以上名称前冠以来源方式(例如重组重组激肽释放酶或天然提取重组激肽释放酶),或来源代谢产物(如胰重组激肽释放酶或尿重组激肽释放酶)等,均与本专利技术中所涉及的重组激肽释放酶这一术语指代的是同一种成分。它是一种丝氨酸蛋白酶,可作用于激肽原,使之水解释放出激肽,通过激肽发挥扩张毛细血管、松弛血管平滑肌、改善微循环、增加血流量、抗凝、溶血栓、降低血液粘度和血压等作用。根据本领域的国际惯例,重组激肽释放酶的英文名可以为Kallikrein、Kininogenase、Kallidinogenase或Kininogenin,不过目前多用Kallikrein一词。2、缓冲剂:本专利技术中使用的术语″缓冲剂″指能其pH缓冲作用的一种化合物或多种化合物的组合物。3、白蛋白:本专利技术中使用的术语″白蛋白″可与″清蛋白″互换使用,其英文名称为albumin,英文简称为Alb。定义:1、在本专利技术中,1PNA单位被定义为:在37℃、pH8.0的条件下,1分钟水解1μmolVal-Leu-Arg-PNA的重组激肽释放酶量为1PNA单位。一个方面,本专利技术提供了一种重组激肽释放酶冻干粉制剂,其含有药物活性成分重组激肽释放酶、赋形剂、渗透压调节剂、pH调节剂和缓冲剂。本专利技术提供的重组激肽释放酶冻干粉制剂的配方为,每1000瓶:优选地,所述的重组激肽释放酶冻干粉制剂的配方为,每1000瓶:更优选地,所述的重组激肽释放酶冻干粉制剂的配方为,每1000瓶:所述的赋形剂选自甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐、水解明胶、柠檬酸钠、聚乙二醇和海藻糖中的一种或几种。优选地,所述的赋形剂选自甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐、水解明胶和海藻糖中的一种或几种;进一步优选地,所述的赋形剂选自甘露醇、甘氨酸和右旋糖酐中的一种或几种。甘露醇是山梨糖醇的同分异构体,两种醇类物质的二号碳原子上羟基朝向不同,分子式是C6H14O6,分子量为182.17。易溶于水,为白色透明的固体,有类似蔗糖的甜味。甘露醇在医药、食品和工业生产领域有广泛用途。例如,甘露醇在医药上是良好的利尿剂,降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水药、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂;以甘露醇为起始剂加压而制成的聚甘露醇-氧化丙烯醚广泛应用于塑料行业中;在食品方面,该品在糖及糖醇中的吸水性最小,并具有爽口的甜味,用于麦芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘,以及用作一般糕点的防粘粉。甘氨酸又名氨基乙酸,白色单斜晶系或六方晶系晶体,或白色结晶粉末,无臭,有特殊的甜味,结构简式NH2CH2COOH,分子量为75.07,甘氨酸分子中同时具有酸性和碱性官能团,在水中可电离,具有很强的亲水性,属于极性氨基酸,溶于极性溶剂,而难溶于非极性溶剂;甘氨酸食品、医药、饲料和工业生产领域都有广泛的应用。例如,甘氨酸可做食品添加剂,营养增补剂等;甘氨酸可用作医药微生物和生物化学氨基酸代谢研究用药,用作头孢菌素的原料,甲砜霉素中间体等;可作为家禽、畜禽特别是宠物等食用的饲料增加氨基酸的添加剂与引诱剂等;在工业生产中可作农药中间体,如做为除草剂草甘磷的主要原料;电镀液添加剂;PH调节剂等。右旋糖酐是蔗糖经肠膜状明串珠菌-1226发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物,是目前最佳的血浆代用品之一,临床上常用的有中分子右旋糖酐,主要用作血浆代用品,用于出血性休克、创伤性休克及烧伤性休克等,低、小分子右旋糖苷,能改善微循环,预防或消除血管内红细胞聚集和血栓形成等,还可以用于各种休克所指的微循环障碍,弥漫性血管内凝血、本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种重组激肽释放酶冻干粉制剂,其特征在于:所述冻干粉制剂包括:重组激肽释放酶、赋形剂、渗透压调节剂、pH调节剂和缓冲剂。

【技术特征摘要】
1.一种重组激肽释放酶冻干粉制剂,其特征在于:所述冻干粉制剂包括:重组激肽释放酶、赋形剂、渗透压调节剂、pH调节剂和缓冲剂。2.根据权利要求1所述的冻干粉制剂,其特征在于:所述的冻干粉制剂每1000瓶中含有:3.根据权利要求1-2所述的冻干粉制剂,其特征在于:所述的赋形剂选自甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐、水解明胶、柠檬酸钠、聚乙二醇和海藻糖中的一种或几种;所述赋形剂的重量配比为:甘露醇∶甘氨酸∶右旋糖酐∶水解明胶∶柠檬酸钠∶聚乙二醇∶海藻糖=5∶1∶2∶2∶2∶3∶3。4.根据权利要求1-2所述的冻干粉制剂,其特征在于:所述的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖或白蛋白中的一种或几种。5.根据权利要求1-2所述的冻干粉制剂,其特征在于:所述的缓冲剂可以选自磷酸氢二钠-磷酸二氢钠或枸橼酸-枸橼酸钠中的一种。6.根据权利要求1-2所述的所述的冻干粉制剂,其特征在于:所述冻干粉制剂还包括强化剂,所述强化剂选自甲硫氨酸、精氨酸、烟酰胺和维生素B6中的一种或几种;所述强化剂的重量配比为:甲硫氨酸∶精氨酸∶烟酰胺∶维生素B6=2∶2∶1∶1。7.根据权利要求1-6任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员:王旭郑少亮许文勤肖益热
申请(专利权)人:广东天普生化医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:广东,44

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