一种吡唑并嘧啶化合物中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体，特别是提供一种吡唑并嘧啶肼类化合物的合成方法，本申请在现有技术基础上，在肼解反应中引入碘化钠或碘化钾，提高了肼解步骤的收率和纯度。该方法具有反应条件温和、反应收率和纯度高、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。

Preparation of a pyrazolidine compound intermediate

The present invention relates to pharmaceutical intermediates, especially provides a synthesis method of pyrazolopyrimidine hydrazine compounds, this application is based on the existing technology, the introduction of hydrazine solution of sodium iodide or potassium iodide reaction, improve the yield and purity of hydrazine solution steps. This method has the advantages of mild reaction conditions, high yield, high purity and low production cost, which is suitable for industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑并嘧啶化合物中间体的制备方法
本专利技术涉及药物中间体，特别涉及一种吡唑并嘧啶中间体化合物的制备方法。
技术介绍
吡唑并嘧啶类化合物具有多种用途，可用于多种医疗用途，包括用作激酶抑制剂，用于治疗癌症、代谢疾病如糖尿病等；也有用于农业上植物抗病激活剂方面的应用。因此，吡唑并嘧啶类化合物具有良好的医药和农药用途，对其合成方法进行研究十分有必要。专利WO2004/009602A1公开了一类具有式1结构的化合物，能够抑制多种激酶，包括GSK3、TIE2-E、TIE2-FP，可用于治疗癌症、代谢类疾病等。中国专利CN104016985A设计合成了一类具有式2结构的化合物，可通过诱导植物产生抗病性来抑制病原体，非直接杀伤或抑制病原体，具有持久性、广谱性和安全性等优点。其中专利WO2004/009602A1公开了其合成方法如下：专利CN104016985A公开了如下合成方法：上述专利公开的化合物合成方法中均涉及吡唑并嘧啶类中间体的合成，本申请专利技术人对现有技术公开的合成工艺进行了研究，提出本申请的合成工艺，能够有效提高吡唑并嘧啶肼类化合物合成的收率和纯度。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种吡唑并嘧啶肼类化合物的合成方法，该方法具有操作简便、反应条件温和、收率和纯度高、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。本申请专利技术人根据现有专利CN104016985A报道的合成方法，对其中的氯代反应和肼解反应进行了研究，发现在氯代反应中加入DMF进行催化，不但有效减少了反应时间，还出乎意料的提高了产物的纯度。更重要的是，专利技术人根据上述文献报道进行合成，虽然在肼解反应中，收率能达到近80％，但其纯度仅为90％左右，专利技术人对该反应进行研究，发现通过在反应中加入KI或NaI，出乎预料的提高了产物的收率和纯度，收率达到了90％以上，同时纯度最高可达98％以上，因此，本专利技术的合成工艺有利于此类化合物的工业化生产。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术解决方案：本申请提供一种式1所示的吡唑并嘧啶类中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：1)化合物4与甲酰胺反应合成化合物3；2)将化合物3加入到氯代试剂中，并加入催化量DMF，进行氯代反应得到化合物2；3)将化合物2溶解在有机溶剂中，加入碘化盐，然后加入水合肼，反应得到化合物1。所述制备方法的反应式如下：其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，所述取代指被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代；R2为C1-6烷基。进一步地，作为优先的方案，其中步骤2)所述氯代试剂选自SOCl2、POCl3。进一步地，在一个实施方案中，步骤2)所述氯代试剂优选为SOCl2。作为专利技术的一个优选方案，其中步骤3)所述碘化盐选自KI或NaI。进一步地，在一个实施方案中，其中步骤3)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，最优选异丙醇。进一步地，在一个实施方案中，优选R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基，苯基，卤素或C1-6烷基取代的苯基；更优选为甲基。进一步地，在一个实施方案中，R2为甲基、乙基。作为专利技术优选的方案，步骤3)的操作如下，将化合物2加入到有机溶剂中，加入碘化盐后，搅拌加热至40-60℃，然后缓慢滴加水合肼，滴毕，回流反应。在专利技术的一个实施方案中，所述水合肼优选40％-80％的水合肼，最优选80％的水合肼。本专利技术的有益效果：1)在步骤2)的氯代反应中加入DMF进行催化，一方面减少反应时间，另一方面提高的反应的收率和纯度；2)在步骤3)的肼解反应中加入KI或NaI，极大提高了反应的收率和纯度，使得该类化合物的制备更容易实现大规模生产，同时降低生产成本。具体实施方式为了进一步说明本专利技术，专利技术人列举如下实施例，但本专利技术的保护范围不限于此：实施例14-肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成1)1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮的合成将5-氨基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(4g，23.7mmol)加入到30mL甲酰胺中，加热至180℃搅拌反应5h，冷却至室温，加入30ml水，过滤，滤饼用乙醇(2×16mL)洗涤，得1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮3.3g，收率93％，HPLC：97.35％。2)4-氯-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成将步骤1)合成的1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮(2g，13.3mmol)加入到20mL干燥的二氯亚砜，并向反应体系中加入1mlDMF后，加热回流反应2h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，将残余物加入冰水中，饱和碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸干溶剂，得淡黄色固体1.91g，产率85％，HPLC:96.69％。对比例A：按步骤2)的合成方法合成4-氯-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入DMF，需反应5h，收率为79.8％，HPLC:90.12％。3)4-肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成将4-氯-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶(4g，23.8mmol)加入至40ml异丙醇中，加入5gNaI，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20mL80％的水合肼，然后加热至回流反应2h，冷却至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体3.65g，产率93.5％，HPLC:97.86％，ESI：164.1。用甲醇替换异丙醇，产率为92.56％，HPLC:98.01％；用乙醇替换异丙醇，产率为91.37％，HPLC:97.51％；用乙腈替换异丙醇，产率为90.21％，HPLC:94.71％；对比例B：按上述步骤3)的方法合成4-肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入NaI；需反应5h，反应才能完全，产率79.8％，HPLC:90.35％。实施例24-肼基-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成1)1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮的合成将5-氨基-1-苯基吡唑-4-甲酸乙酯(2.31g)加入到20mL甲酰胺中，加热至180℃搅拌反应4h，冷却至室温，加入30ml水，过滤，滤饼用乙醇(2×10mL)洗涤，得1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮1.93g，收率91％，HPLC：98.08％。2)4-氯-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成将步骤1)合成的1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶-4-酮(1.20g)加入到15mL干燥的二氯亚砜，并向反应体系中加入1mlDMF后，加热回流反应1.5h，冷却至室温，减压蒸去溶剂，将残余物加入冰水中，饱和碳酸氢钠调节pH至7，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸干溶剂，得淡黄色固体1.12g，产率86.02％，HPLC:95.08％。对比例C：按步骤2)的合成方法合成4-氯-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶，但未加入DMF，需反应4h，收率为78.6％，HPLC:91.21％。3)4-肼基-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成将步骤2)制备得到的4-氯-1-苯基-吡唑[3,4-d]并嘧啶(1g)加入至10ml异丙醇中，加入1gKI，搅拌加热至50℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1所示的吡唑并嘧啶类中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：1)化合物4与甲酰胺反应合成化合物3；2)将化合物3加入氯代试剂，并加入催化量DMF，进行氯代反应得到化合物2；3)将化合物2溶解在有机溶剂中，加入碘化盐，然后加入水合肼，反应得到化合物1。所述制备方法的反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种式1所示的吡唑并嘧啶类中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：1)化合物4与甲酰胺反应合成化合物3；2)将化合物3加入氯代试剂，并加入催化量DMF，进行氯代反应得到化合物2；3)将化合物2溶解在有机溶剂中，加入碘化盐，然后加入水合肼，反应得到化合物1。所述制备方法的反应式如下：其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，所述取代是指被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代；R2为C1-6烷基。2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于：步骤2)所述氯代试剂选自SOCl2、POCl3。3.根据权利要求1-2的制备方法，其特征在于：步骤2)所述氯代试剂选自SOCl2。4.根据权利要求1-2的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：马强，王文磊，胡云楚，谢练武，文瑞芝，
申请(专利权)人：中南林业科技大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43