聚三亚甲基碳酸酯‑胱胺‑琥珀酸酐‑聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种聚三亚甲基碳酸酯‑胱胺‑琥珀酸酐‑聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用，所述接枝聚合物的重均分子量为45400‑71000Da，由聚三亚甲基碳酸酯聚合物、胱氨、琥珀酸酐和聚乙烯亚胺反应得到，该接枝聚合物生物相容性好，毒性低，作为药物载体具有良好的靶向作用，同时能够在肿瘤环境下氧化还原分解，从而实现药物控制释放。

Preparation and application of poly Sanya methyl carbonate cystamine succinic anhydride polyethyleneimine grafted polymer and its preparation

The invention discloses a Sanya poly methyl carbonate cystamine succinic anhydride polyethyleneimine grafted polymer and preparation method and application thereof, wherein the grafted polymer weight average molecular weight of 45400 71000Da, obtained by Sanya poly methyl carbonate polymer, cystine, succinic anhydride and polyethylene imine graft reaction, the the polymer has good biocompatibility, low toxicity, as a drug carrier has good targeting effect, and can be in the tumor environment redox decomposition, so as to realize the controlled release of drugs.

【技术实现步骤摘要】
聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及高分子聚合物材料领域，具体涉及聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)是一种被美国FDA批准的可以植入人体的生物可降解聚合物，生物相容性良好，毒性低。PTMC由三亚甲基碳酸酯(TMC)聚合而成，不同分子量的PTMC物理形态不同：分子量小于6000时是黏稠的油状物，分子量属于6000-50000时是柔性的塑料，高于50000时变硬。由于PTMC的玻璃转化温度约-17℃，体温范围内则时具有一定弹性和机械加工性能。PTMC体内降解为脂肪族二醇和二氧化碳，不产生羟基酸，因而降低了局部炎症反应，不会导致因PH降低加速降解过程，在药物控制释放领域有较好的应用。聚乙烯亚胺(PEI)是一种阳离子多聚物，分子量范围一般在1～1000KDa，室温下是一种粘性的极性液体，热稳定性良好，在空气中不易分解，可以用于防止DNA被酶分解。PEI分子的氨基可以质子化带正电，易与带负电的DNA结合，并具有强的细胞黏附力，被细胞内吞。PEI具有质子海绵效应(PEI携带DNA进入细胞后在酸性内涵体内发生质子化使离子内流从而胀破内涵体释放出PEI/DNA)，使得PEI成为一种优良的非病毒基因载体，可以广泛应用于生物医学领域。相比于单纯的PEI表面大量氨基具有细胞毒性，改性修饰后的PEI具有良好的生物相容性(羧基化的衍生物没有细胞毒性)，与生物分子间有丰富的相互作用，具有稳定剂和还原剂的作用，在生物医药的应用中具有潜力。两亲性聚合物同时具有亲水端基和疏水端基，在特定溶剂中能自组装成为稳定胶束，通过与小分子药物相互作用作为药物控制释放载体。两亲性分子作为药物载体，其两亲性聚合物的结构具有以下特点：靶向性(肿瘤细胞有高通透性和高截留性，载药分子可以进入肿瘤细胞而难以进入正常细胞，同时肿瘤组织的淋巴系统不完善无法排除载药分子使得药物在肿瘤处积蓄)、降低药物毒性(纳米载药系统具有缓释作用，药品在体液中控制为一定浓度，对细胞和器官的刺激也降低了)、控制释放(通过改变聚合物性质如亲水疏水的比例、长度等，控制药物的释放速率，减少重复给药的次数)、提高药物溶解度(两亲性中亲水性可以提高难溶性药物的溶解度，疏水性可以提高疏水药物的包封率和细胞膜通透性)及生物可降解性(两亲性聚合物体内降解单体毒性小，具有好的生物相容性)。胱胺使得分子间发生交联，形成大量二硫键。在药物控制释放系统中，二硫键的存在有非常特殊的作用：一方面，二硫键在细胞外稳定存在而在细胞中能快速断裂，二硫键断裂后药物分子可以从药物载体中释放出来；另一方面，二硫键的引入可以降低整个载药系统的毒性，提高生物相容性。因此，研究同时具有亲水端和疏水端并带有二硫键的可降解、毒性低的两亲性聚合物具有重要的应用价值。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用。根据本专利技术一方面提供了一种转基因效率高、可降解、毒性低的具有两亲性的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物，其结构式如下式(1)所示：其中，m为200-250的整数，n为55-70的整数。优选地，m为220，n为63。所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为180000-220000Da，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为22000-27000Da。优选地，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为200000Da，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为25000Da。根据本专利技术另一方面提供了一种聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物的方法，主要包括如下步骤：S1、将聚三亚甲基碳酸酯聚合物在第一有机溶剂中、在第一催化剂的催化作用下与胱氨发生反应，生成聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物；S2、将步骤S1所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物与琥珀酸酐在第二有机溶剂中发生反应，生成聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物；S3、将步骤S2所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物在第三有机溶剂中、在第二催化剂的催化作用下与聚乙烯亚胺发生反应，得到聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物。其中，步骤S1的反应历程如下：在步骤S1中，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜。优选地，所述第一催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和/或N-羟基琥珀酰亚胺。优选地，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为190000-210000Da，进一步优选地，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为200000Da。所述胱胺与聚三亚甲基碳酸酯的摩尔比为1.2-1.8:1，优选为1.5:1。所述反应溶剂的用量为30-50mL，优选为40mL。所述反应温度为20-40℃，优选为30℃。所述反应时间为12-24h，优选为18h。进一步地，步骤S1还包括：将所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物沉淀、洗涤后真空干燥，所述聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物沉淀的洗涤采用蒸馏水，所述真空干燥的干燥温度为20-30℃，干燥时间为24-48小时。其中，步骤S2的反应历程如下：在步骤S2中，所述第二有机溶剂为二甲基亚砜和/或三氯甲烷。优选地，所述琥珀酸酐和所述聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物的摩尔比为1.2-1.8:1，优选为1.5:1。其中，步骤S3的反应历程如下：在步骤S3中，所述第三有机溶剂为二甲基亚砜和/或三氯甲烷。优选地，所述第二催化剂为二环己基二亚胺和/或4-二甲氨基吡啶。所述聚乙烯亚胺的重均分子量为24000-26000Da，优选地，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为25000Da。所述聚乙烯亚胺和聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物的摩尔比为1.2-1.3:1，优选为1.25：1。根据本专利技术又一方面提供了上述聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物或上述制备方法制备得到的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物在非病毒转基因载体中的应用。根据本专利技术再一方面提供了一种非病毒转基因载体，所述非病毒转基因载体是将上述接枝聚合物或上述制备方法制备得到的接枝聚合物制备成纳米粒子得到的，该非病毒转基因载体材料具有转基因效率高以及响应释放的特点，同时还具有稳定性好，体内循环时间长等优点。优选地，所述纳米粒子的粒径为190-260nm。本专利技术的优点：本专利技术制得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物同时具有亲水和疏水两部分，亲水部分为聚乙烯亚胺一端，疏水部分为聚三亚甲基碳酸酯的一端。这种两亲性衍生物在水溶液中可以自组装成聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物纳米胶束，其中聚乙烯亚胺端为外壳，疏水的聚三亚甲基碳酸酯端形成内核，构成独特的核壳结构。聚三亚甲基碳酸酯是一种广泛使用的生物可降解材料，其安全性高，且聚碳酸酯在体内降解后单体为脂肪二醇和二氧化碳，对内环境几无影响。作为药物载体，聚三亚甲基碳酸酯共聚物的纳米胶束对药物的释放具有良好的控制作用，释药稳定长效。聚乙烯亚胺是一种广泛应用于基因药物的阳离子聚合物载药材料。聚乙烯亚胺在生理条件下易发生质子化，其氨基基团带正电与核酸的磷酸基团通过静电吸附作用形成稳定的纳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚三亚甲基碳酸酯‑胱胺‑琥珀酸酐‑聚乙烯亚胺接枝聚合物，其特征在于，具有如下式(1)所述的结构式：

【技术特征摘要】
1.一种聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物，其特征在于，具有如下式(1)所述的结构式：其中，m为200-250的整数，n为55-70的整数；优选地，m为220，n为63。2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为18000-22000Da，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为22000-27000Da；优选地，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为200000Da，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为25000Da。3.一种制备聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将聚三亚甲基碳酸酯聚合物在第一有机溶剂中、在第一催化剂的催化作用下与胱氨发生反应，生成如下式(2)所示的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物：S2、将步骤S1所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物与琥珀酸酐在第二有机溶剂中发生反应，生成如下式(3)所示的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物：S3、将步骤S2所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物在第三有机溶剂中、在第二催化剂的催化作用下与聚乙烯亚胺发生反应，得到聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤S1中，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜；和/或，所述第一催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和/或N-羟基琥珀酰亚胺；和/或，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为190000-210000Da，优选地，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为200000Da；和/或，所述胱胺与聚三亚甲基碳酸酯的摩尔比为1.2-1.8:1，优选为1....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴雁，邵磊厚，何慧卉，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11