半胱氨酸工程化抗体的结合物制造技术

本发明专利技术涉及新颖细胞结合剂‑细胞毒性剂结合物，其中所述细胞结合剂(CBA)经由工程化Cys，诸如重链CH3结构域中对应于抗体CBA上的EU/OU编号位置442(或C442)处的工程化Cys共价连接于所述细胞毒性剂。本发明专利技术还提供制备本发明专利技术的所述结合物的方法。本发明专利技术进一步提供适用于使用本发明专利技术的所述结合物在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增生性病症的组合物和方法。

Binding of engineered antibodies to cysteine

The present invention relates to a novel cell binding agent cytotoxic agent conjugates, wherein the cell binding agent (CBA) via Cys engineering, such as heavy chain CH3 domain corresponding to the position number EU/OU antibody CBA 442 (or C442) engineering at Cys covalently connected to the cytotoxic agent. The invention also provides a method for preparing the conjugates of the present invention. The invention further provides compositions and methods suitable for inhibiting the growth of abnormal cells or treating proliferative diseases in mammals by using the conjugates of the invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半胱氨酸工程化抗体的结合物相关申请的参考本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2015年6月29日提交的美国临时申请62/186,254和2016年5月18日提交的美国临时申请62/338,245在提交日时的权益。以上参考的申请各自的全部内容以引用的方式并入本文中。专利
本专利技术总体上涉及半胱氨酸工程化抗体的结合物。本专利技术还涉及使用此类结合物来治疗诸如癌症等疾病的方法。专利技术背景抗体-细胞毒性剂结合物(或“抗体-药物结合物(ADC)”)和细胞结合剂-药物结合物为新兴的对一系列癌症具有功效的一类强力抗肿瘤剂。细胞结合剂-药物结合物(诸如ADC)通常由三种不同要素组成：细胞结合剂(例如，抗体)；接头；以及细胞毒性部分。依照惯例，细胞毒性药物部分共价连接于抗体上的赖氨酸，从而产生为携带连接在抗体分子上不同位置处的不同数量的药物的ADC的异质混合物。专利技术概要本专利技术提供位点特异性抗体-细胞毒性剂结合物，其中所述细胞毒性剂共价连接于抗体上的一个或多个半胱氨酸残基。具体而言，所述半胱氨酸残基位于根据EU/OU编号的重链的位置442处。本专利技术的位点特异性抗体-细胞毒性剂结合物具有意外改进的耐受性，同时维持类似效能，从而产生相较于赖氨酸连接的结合物(摘要#645，AACR年会，2015年4月18-22日)更高的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。因此，本专利技术的一个方面提供一种由下式表示的抗体-细胞毒性剂结合物：或其药学上可接受的盐，其中：Ab为在抗体的重链的位置442处(EU/OU编号)具有半胱氨酸残基的抗体，并且经由所述半胱氨酸残基的硫醇基S442共价连接于连接部分JCB’；D为共价连接于接头L的细胞毒性剂，所述接头共价连接于JCB’；并且w为1或2。在某些实施方案中，w为2。或者，w为1。在某些实施方案中，位置442处的半胱氨酸残基是重组引入所述Ab中。在某些实施方案中，JCB’为其中s1为共价连接于半胱氨酸残基的位点，并且s2为共价连接于基团L的位点；并且Ra、Rb、Rc以及Re在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，优选地，Ra、Rb、Rc以及Re各自为H。在某些实施方案中，JCB’为在某些实施方案中，-L-由以下结构式表示：其中：s3为共价连接于JCB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；E为-(CR10R11)q-、环烷基或环烷基烷基；Z不存在、为-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(＝O)-NR9-、-NR9-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(＝O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(＝O)NR9-或-(OCH2CH2)p-NR9-C(＝O)-；p为1至24的整数；Q为H、带电荷取代基或可电离基团；R9、R10、R11、R12以及R13在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；并且q和r在每次出现时独立地为0与10之间的整数。在某些实施方案中，E为-(CR10R11)q-。在某些实施方案中，E为在某些实施方案中，Z为-C(＝O)-NR9-或-NR9-C(＝O)-；在某些实施方案中，R9为-H。在某些实施方案中，Q为：i)H；ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12或-Z’-NR14R15或其药学上可接受的盐；或iii)-N+R14R15R16X-或-Z’-N+R14R15R16X-；Z’为任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基或任选取代的亚苯基；优选地，Z’为任选取代的亚烷基；R14、R15以及R16各自独立地为任选取代的烷基；并且X-为药学上可接受的阴离子。在某些实施方案中，Q为H或-SO3M，其中M为H+、Na+或K+。在某些实施方案中，R9、R10、R11、R12以及R13皆为H；并且q和r各自独立地为1与6之间的整数。在某些实施方案中，-JCB’-L-由以下结构式中的任一个表示：以及其中M为H+或药学上可接受的阳离子。在某些实施方案中，-L-由以下结构式表示：其中：s3为共价连接于JCB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；R19至R22在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；m和n各自独立地为0与10之间的整数；Rh为H或任选取代的烷基；P为任选取代的亚烷基、-(CH2-CH2-O)j-(其中氧原子连接于-(C＝O)-基团，所述基团连接于P)、氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；并且j为1至24的整数。在某些实施方案中，R19、R20、R21以及R22各自为H；并且m和n各自独立地为1与6之间的整数。在某些实施方案中，P为氨基酸残基或含有2至10个氨基酸残基的肽；优选地，P为含有2至5个氨基酸残基的肽。在某些实施方案中，各氨基酸残基为独立地选自以下的氨基酸的残基：天然存在的氨基酸、合成氨基酸、氨基酸类似物以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸模拟物。在某些实施方案中，各氨基酸残基为独立地选自由以下组成的群组的氨基酸的残基；组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、N-甲基-组氨酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-异亮氨酸、N-甲基-精氨酸、N-甲基-亮氨酸、N-甲基-天冬酰胺、N-甲基-赖氨酸、N-甲基-天冬氨酸、N-甲基-甲硫氨酸、N-甲基-半胱氨酸、N-甲基-苯丙氨酸、N-甲基-谷氨酸、N-甲基-苏氨酸、N-甲基-谷氨酰胺、N-甲基-色氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-缬氨酸、N-甲基-脯氨酸、N-甲基-丝氨酸、N-甲基-酪氨酸、羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、O-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍、瓜氨酸、鸟氨酸、半胱氨酸磺酸、半胱氨酸亚磺酸、3-氨基丙氨酸、3-二甲基氨基丙氨酸、2-氨基-4-(二甲基氨基)丁酸、2，4-二氨基丁酸、2-氨基-6-(二甲基氨基)己酸、2-氨基-5-(二甲基氨基)戊酸以及β-丙氨酸，各自独立地为L或D异构物。优选地，各氨基酸残基为独立选择的甘氨酸或丙氨酸的残基。在某些实施方案中，P为可由蛋白酶裂解的肽。在某些实施方案中，P选自由以下组成的群组：Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO：14)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO：15)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO：16)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体‑细胞毒性剂结合物，所述抗体‑细胞毒性剂结合物由下式表示：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.29 US 62/186,254;2016.05.18 US 62/338,2451.一种抗体-细胞毒性剂结合物，所述抗体-细胞毒性剂结合物由下式表示：或其药学上可接受的盐，其中：Ab为在所述抗体的重链的EU/OU编号位置442处具有半胱氨酸残基的抗体，并且经由所述半胱氨酸残基的硫醇基S442共价连接于连接部分JCB’；D为共价连接于接头L的细胞毒性剂，所述接头共价连接于JCB’；并且w为1或2。2.如权利要求1所述的结合物，其中位置442处的所述半胱氨酸残基是重组引入所述Ab中。3.如权利要求1或2所述的结合物，其中：JCB’为s1为共价连接于所述半胱氨酸残基的位点，并且s2为共价连接于所述基团L的位点；并且Ra、Rb、Rc以及Re在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基。4.如权利要求1或2所述的结合物，其中：JCB’为s1为共价连接于所述半胱氨酸残基的位点，并且s2为共价连接于所述基团L的位点；并且Ra、Rb、Rc以及Re在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基。5.如权利要求3或4所述的结合物，其中Ra、Rb、Rc以及Re各自为H。6.如权利要求1所述的结合物，其中JCB’为7.如权利要求1至6中任一项所述的结合物，其中-L-由以下结构式表示：其中：s3为共价连接于JCB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；E为-(CR10R11)q-、环烷基或环烷基烷基；Z不存在、为-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(＝O)-NR9-、-NR9-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(＝O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(＝O)NR9-或-(OCH2CH2)p-NR9-C(＝O)-；p为1至24的整数；Q为H、带电荷取代基或可电离基团；R9、R10、R11、R12以及R13在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；并且q和r在每次出现时独立地为0与10之间的整数。8.如权利要求7所述的结合物，其中E为-(CR10R11)q-。9.如权利要求7所述的结合物，其中E为10.如权利要求7至9中任一项所述的结合物，其中Z为-C(＝O)-NR9-或-NR9-C(＝O)-。11.如权利要求10所述的结合物，其中R9为-H。12.如权利要求7至11中任一项所述的结合物，其中Q为：i)H；ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12或-Z’-NR14R15或其药学上可接受的盐；或iii)-N+R14R15R16X-或-Z’-N+R14R15R16X-；Z’为任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基或任选取代的亚苯基；R14、R15以及R16各自独立地为任选取代的烷基；并且X-为药学上可接受的阴离子。13.如权利要求12所述的结合物，其中Z’为任选取代的亚烷基。14.如权利要求7至11中任一项所述的结合物，其中Q为H或-SO3M，其中M为H+、Na+或K+。15.如权利要求7至14中任一项所述的结合物，其中R9、R10、R11、R12以及R13皆为H；并且q和r各自独立地为1与6之间的整数。16.如权利要求1或2所述的结合物，其中-JCB’-L-由以下结构式中的任一个表示：其中M为H+或药学上可接受的阳离子。17.如权利要求1至6中任一项所述的结合物，其中-L-由以下结构式表示：其中：s3为共价连接于JCB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；R19至R22在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；m和n各自独立地为0与10之间的整数；Rh为H或任选取代的烷基；P为任选取代的亚烷基、-(CH2-CH2-O)j-(其中氧原子连接于-(C＝O)-基团，所述基团连接于P)、氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；并且j为1至24的整数。18.如权利要求17所述的结合物，其中R19、R20、R21以及R22各自为H；并且m和n各自独立地为1与6之间的整数。19.如权利要求17或18所述的结合物，其中P为氨基酸残基或含有2至10个氨基酸残基的肽。20.如权利要求19所述的结合物，其中P为含有2至5个氨基酸残基的肽。21.如权利要求17至20中任一项所述的结合物，其中各氨基酸残基为独立地选自以下的氨基酸的残基：天然存在的氨基酸、合成氨基酸、氨基酸类似物以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸模拟物。22.如权利要求21所述的结合物，其中各氨基酸残基为独立地选自由以下组成的群组的氨基酸的残基；组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、N-甲基-组氨酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-异亮氨酸、N-甲基-精氨酸、N-甲基-亮氨酸、N-甲基-天冬酰胺、N-甲基-赖氨酸、N-甲基-天冬氨酸、N-甲基-甲硫氨酸、N-甲基-半胱氨酸、N-甲基-苯丙氨酸、N-甲基-谷氨酸、N-甲基-苏氨酸、N-甲基-谷氨酰胺、N-甲基-色氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-缬氨酸、N-甲基-脯氨酸、N-甲基-丝氨酸、N-甲基-酪氨酸、羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、O-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍、瓜氨酸、鸟氨酸、半胱氨酸磺酸、半胱氨酸亚磺酸、3-氨基丙氨酸、3-二甲基氨基丙氨酸、2-氨基-4-(二甲基氨基)丁酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基-6-(二甲基氨基)己酸、2-氨基-5-(二甲基氨基)戊酸以及β-丙氨酸，各自独立地为L或D异构物。23.如权利要求22所述的结合物，其中各氨基酸残基为独立选择的甘氨酸或丙氨酸的残基。24.如权利要求17至23中任一项所述的结合物，其中P为可由蛋白酶裂解的肽。25.如权利要求17所述的结合物，其中P选自由以下组成的群组：Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:14)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:15)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:16)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala和D-Ala-D-Ala、Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Val-Cit、Ala-Val-Ala以及β-Ala-Gly-Gly-Gly。26.如权利要求25所述的结合物，其中P为Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Val-Ala或β-Ala-Gly-Gly-Gly。27.如权利要求17所述的结合物，其中-JCB’-L-由以下结构式表示：28.如权利要求1至6中任一项所述的结合物，其中-L-由以下结构式表示：其中：s3为共价连接于JCB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；R23和R24在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；m’为0与10之间的整数；并且Rh’为H或任选取代的烷基。29.如权利要求28所述的结合物，其中R23与R24均为H；并且m’为1与6之间的整数。30.如权利要求28或29所述的结合物，其中Rh’为H。31.如权利要求28所述的结合物，其中-JCB’-L-由以下结构式表示：32.如权利要求1至31中任一项所述的结合物，其中D为苯并二氮杂卓化合物。33.如权利要求32所述的结合物，其中D为吲哚啉并苯并二氮杂卓化合物。34.如权利要求1至27中任一项所述的结合物，其中D由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中：N与C之间的双线表示单键或双键，其限制条件为当它为双键时，X不存在并且Y为-H，而当它为单键时，X选自-H或胺保护基；并且Y选自-OR、-OCOR’、-SR、-NR’R”、-SO3M、-SO2M或-OSO3M，其中M为-H或阳离子；R为-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基或PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc，其中n为1至24的整数，并且Rc为具有1至4个碳原子的直链或分支链烷基；R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NRRg’、-COR、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、任选取代的具有6至18个碳原子的芳基、任选取代的具有1至6个选自O、S、N以及P的杂原子的3至18元杂环、PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc，并且Rg’为-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基或PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc；X’选自由以下组成的群组：-H、-OH、取代或未取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、苯基以及胺保护基；Y’选自由以下组成的群组：-H、氧代基团、取代或未取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基；A和A’选自-O-和-S-；W’不存在或选自-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(＝O)-、-N(C(＝O)Re)-、-S-或-CH2-S-、-CH2NRe-；Rx不存在或选自具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基；Re为-H、具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基或-(CH2-CH2-O)n-Rk，其中Rk为-H、具有1至6个碳原子的直链、分支链或环状烷基，任选携带仲氨基(例如，-NHR101)或叔氨基(-NR101R102)或5或6元含氮杂环，其中R101和R102各自独立地为具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基；G选自-CH-或-N-；并且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。35.如权利要求34所述的结合物，其中D由以下结构式表示：36.如权利要求34或35所述的结合物，其中：N与C之间的双线表示单键或双键，其限制条件为当它为双键时，X不存在并且Y为-H，而当它为单键时，X为-H，并且Y为-OH或-SO3M；M为-H或药学上可接受的阳离子；X’与Y’均为-H；A与A’均为-O-；R6为-OMe；并且Rx为具有1至6个碳原子的直链或分支链烷基。37.如权利要求34所述的结合物，其中D由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐。38.如权利要求34至37中任一项所述的结合物，其中Y为-SO3M，并且M为H+、Na+或K+。39.如权利要求1至6以及28至31中任一项所述的结合物，其中D由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中：L’、L”以及L”’中的一个由下式表示：-Z1-P1-Z2-Rx1-C(＝O)-(A’)，或-N(Re)-Rx1-C(＝O)-(D’)；并且另外两个各自独立地选自-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc、卤素、胍[-NH(C＝NH)NH2]、-OR、-NR’R”、-NO2、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’以及-OCONR’R”；Z1和Z2中的一个为-C(＝O)-，而另一个为-NR5-；P1为氨基酸残基或含有2与20个氨基酸残基的肽；Rx1为任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基；Re为-H、具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基或-(CH2-CH2-O)n-Rk，其中Rk为-H、具有1至6个碳原子的直链、分支链或环状烷基，任选携带仲氨基(例如，-NHR101)或叔氨基(-NR101R102)或5或6元含氮杂环，其中R101和R102各自独立地为具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基；N与C之间的双线表示单键或双键，其限制条件为当它为双键时，X1不存在并且Y1为-H或具有1至4个碳原子的直链或分支链烷基，而当它为单键时，X1为-H或胺保护部分；并且Y1为选自以下的离去基团：-OR、-OCOR’、-OCOOR’、-OCONR’R”、-NR’R”、-NR’COR”、-NR’NR’R”、任选取代的5或6元含氮杂环、由-NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍、氨基酸或由-NRCOP’表示的肽、-SR、-SOR’、卤素、氰基、叠氮基、-OSO3H(或其盐)、亚硫酸根(-SO3H或-SO2H或其盐)、偏亚硫酸氢根(H2S2O5或其盐)、单-、二-、三-以及四-硫代磷酸根(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2或其盐)、硫代磷酸酯(RiO)2PS(ORi)、RiS-、RiSO、RiSO2、RiSO3、硫代硫酸根(HS2O3或其盐)、连二亚硫酸根(HS2O4或其盐)、二硫代磷酸根(P(＝S)(ORk’)(S)(OH)或其盐)、羟肟酸(Rk’C(＝O)NOH或其盐)以及甲醛次硫酸根(HOCH2SO2-或其盐)或其混合物，其中Ri为具有1至10个碳原子的直链或分支链烷基并且用至少一个选自-N(Rj)2、-CO2H、-SO3H以及-PO3H的取代基取代；Ri可进一步任选用本文所描述的烷基的取代基取代；Rj为具有1至6个碳原子的直链或分支链烷基；Rk’为具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、芳基、杂环基或杂芳基；P’为氨基酸残基或含有2与20个氨基酸残基的肽，R在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc、任选取代的具有6至18个碳原子的芳基、任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧以及硫的杂原子的5至18元杂芳基环或任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N以及P的杂原子的3至18元杂环；R’和R”各自独立地选自-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc以及任选取代的具有1至6个独立地选自O、S、N以及P的杂原子的3至18元杂环；Rc为-H或任选取代的具有1至4个碳原子的直链或分支链烷基；n为1至24的整数；X1’选自-H、胺保护基、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc、任选取代的具有6至18个碳原子的芳基、任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧以及硫的杂原子的5至18元杂芳基环，以及任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N以及P的杂原子的3至18元杂环；Y1’选自-H、氧代基团、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、任选取代的6至18元芳基、任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧以及硫的杂原子的5至18元杂芳基环、任选取代的具有1至6个杂原子的3至18元杂环；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’以及R4’各自独立地选自由以下组成的群组：-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基、聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc、卤素、胍[-NH(C＝NH)NH2]、-OR、-NR’R”、-NO2、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO2R’、-SO3-H、-OSO3H、-SO2NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’以及-OCONR’R”；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；G为-CH-或-N-；A和A’相同或不同，并且独立地选自-O-、氧代(-C(＝O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5以及-CRR’N(R5)-；并且R5在每次出现时独立地为-H或任选取代的具有1至10个碳原子的直链或分支链烷基。40.如权利要求39所述的结合物，其中D由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐。41.如权利要求39或40所述的结合物，其中L’、L”以及L’”中的一个由式(A’)或(D’)表示，并且其余为-H、具有1至6个碳原子的直链或分支链烷基、卤素、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NO2。42.如权利要求41所述的结合物，其中L’由式(A’)表示；并且L”与L’”均为-H。43.如权利要求39或40所述的结合物，L’由式(D’)表示；并且L”与L’”均为-H。44.如权利要求39至43中任一项所述的结合物，其中Rx1为任选用卤素、-OH、-SO3H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基取代的具有1至6个碳原子的直链、分支链或环状烷基或带电荷取代基或可电离基团Q。45.如权利要求42至44中任一项所述的结合物，其中L’由以下结构式表示：-NR5-P1-C(＝O)-(CRaRb)s-C(＝O)-(B1’)；-NR5-P1-C(＝O)-Cy-(CRaRb)s1’-C(＝O)-(B2’)；-C(＝O)-P1-NR5-(CRaRb)s-C(＝O)-(C1’)，或-C(＝O)-P1-NR5-Cy-(CRaRb)s1’-C(＝O)-(C2’)其中：Ra和Rb在每次出现时各自独立地为-H、(C1-C3)烷基或带电荷取代基或可电离基团Q；s为1至6的整数；s1’为0或1至6的整数；并且Cy为任选用卤素、-OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基取代的具有5或6个环碳原子的环状烷基。46.如权利要求45所述的结合物，其中Ra与Rb均为H；式(B2’)和(C2’)中的Cy为环己烷；并且R5为H或Me。47.如权利要求45或46所述的结合物，其中s1’为0或1。48.如权利要求39至47中任一项所述的结合物，其中所述带电荷取代基或可电离基团Q为i)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12或-Z’-NR11R12或其药学上可接受的盐；或ii)-N+R14R15R16X-或-Z’-N+R14R15R16X-；Z’为任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基或任选取代的亚苯基；R14至R16各自独立地为任选取代的烷基；并且X-为药学上可接受的阴离子。49.如权利要求48所述的结合物，其中Q为-SO3H或其药学上可接受的盐。50.如权利要求39至49中任一项所述的结合物，其中P1为含有2至10个氨基酸残基的肽。51.如权利要求50所述的结合物，其中P1为含有2至5个氨基酸残基的肽。52.如权利要求51所述的结合物，其中P1为Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:14)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:15)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:16)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met或Met-Ala。53.如权利要求52所述的结合物，其中P1为Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。54.如权利要求39至53中任一项所述的结合物，其中N与C之间的双线表示双键。55.如权利要求39至53中任一项所述的结合物，其中N与C之间的双线表示单键，X1为-H或胺保护基；并且Y1选自-OR、-OCOR’、-SR、-NR’R”、任选取代的5或6元含氮杂环、-SO3M、-SO2M以及-OSO3M，其中M为H+或药学上可接受的阳离子。56.如权利要求55所述的结合物，其中Y1选自-SO3M、-OH、-OMe、-OEt或-NHOH。57.如权利要求56所述的结合物，其中Y1为-SO3M或-OH，其中M为H+、Na+或K+。58.如权利要求39至57中任一项所述的结合物，其中X1’选自由以下组成的群组：-H、-OH、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基以及苯基。59.如权利要求58所述的结合物，其中X1’为-H、-OH、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基或苯基。60.如权利要求59所述的结合物，其中X1’为-H、-OH或-Me。61.如权利要求59所述的结合物，其中X1’为-H。62.如权利要求39至61中任一项所述的结合物，其中Y1’选自由以下组成的群组：-H、氧代基团、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基。63.如权利要求62所述的结合物，其中Y1’为-H、氧代基团、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基。64.如权利要求62所述的结合物，其中Y1’为-H或氧代。65.如权利要求62所述的结合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·C·尤德，白晨，M·L·米勒，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US