抗细菌化合物制造技术

本发明专利技术涉及以下化合物

Anti bacterial compound

The present invention relates to the following compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗细菌化合物本专利技术涉及新颖的化合物。本专利技术还涉及用于作为药物使用并且另外用于在治疗细菌性疾病中使用的此类化合物，这些细菌性疾病包括由病原性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌引起的疾病。这些化合物可以通过干扰结核分枝杆菌中的ATP合酶来起作用，其中细胞色素bc1活性的抑制作为主要作用模式。因此，这些化合物主要是抗结核剂。专利技术背景结核分枝杆菌是结核病(TB)的病原体，结核病是一种遍及全世界分布的严重且潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指示每年超过800万人感染TB，并且每年200万人死于结核病。在最近十年中，TB病例已经在世界范围增长20％，成为大多数贫穷社区的最重负担。如果这些趋势继续下去，那么TB发病率将在接下来的二十年内增加41％。自从引入一种有效的化学疗法五十年来，TB仍然是位于AIDS之后的造成世界上成人死亡的主要感染原因。使TB流行病复杂化的是多重耐药株的增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人多30倍地更可能发展活动性TB，并且TB是世界范围每三个患有HIV/AIDS的人中就有一个人死亡的原因。用于治疗结核病的现有方法均涉及多种药剂的组合。例如，由美国公共卫生署推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月，随后是单独的异烟肼和利福平持续另外的四个月。在感染HIV的患者中，将这些药物继续另外的七个月。对于感染结核分枝杆菌的多重耐药株的患者而言，将药剂，诸如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星，添加至这些组合疗法中。在结核病的临床治疗中既不存在有效的单一药剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的药剂的任何组合。对于通过实现有助于患者和提供者依从性的方案而改进当前治疗的新药存在高度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当一起给予四种药物时，在加强期，或杀菌期过程中，来自治疗的大部分益处出现在前2个月；细菌负担大大减少，并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续或灭菌期来消除持久性杆菌并使复发的风险最小化。将治疗缩短至2个月或更短的有效灭菌药物将是极其有益的。通过需要较少集中监督而有助于依从性的药物也是被需要的。显然，减少治疗的整个长度和药物给予的频率两者的化合物将提供最大益处。使TB流行病复杂化的是多重耐药株或MDR-TB的增加的发病率。世界范围内所有病例的高达百分之四被认为是MDR-TB-耐受四药标准(four-drugstandard)中的最有效药物异烟肼和利福平的那些。当不治疗时，MDR-TB是致命的，并且通过标准疗法不能得到充分治疗，所以治疗需要多达2年的“二线”药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且稍微有效的。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者继续传播疾病，用MDR-TB菌株产生新的感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要，该新药可希望对耐药的、特别是MDR菌株展现活性。如在上文或下文中所使用，术语“耐药”是被微生物学的普通技术人员所很好理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的药物影响；该分枝杆菌已经发展了抵抗被至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将该抵抗能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对单一药物或对不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌(耐受或不耐受其他药物)的耐药结核病的具体形式，异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗-TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药”包括多重耐药。控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管数十年的结核病(TB)防治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10％在其寿命期间处于发展为活动性TB的风险中。TB的全球流行通过HIV患者由TB的感染以及多重耐药TB菌株(MDR-TB)的出现而激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素并且导致32％的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病，需要发现可以杀死休眠性或潜伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化，以通过若干因素引起疾病，像通过使用免疫抑制剂而抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子α或干扰素-γ的抗体。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一种重要约束。因此，对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新药存在强烈需要。结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组成。在6-8周的一段时间后，宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡：被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复制、低代谢状态存在且耐受抗-TB药物(像异烟肼)的杀伤。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。除了管理TB流行病之外，还存在耐受一线抗生素的新兴问题。一些重要的实例包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门氏菌。耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出反应，造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性，这增加了在社区中活动的感染人数，并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。医院是世界范围内抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且延长的抗微生物剂的使用和交互感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。用抗微生物剂自我药疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物剂可以是不必要的，常是不适当地给予，或可能不包含适当量的活性药物。患者对推荐治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉变好时中断了其治疗，或可能不能支付整个疗程，由此创造了微生物适应而非被杀死的理想环境。因为对多重抗生素出现耐受性，医师面临不存在有效疗法的感染。此类感染的发病率、死亡率和财务成本为世界范围的卫生保健系统强加了增加的负担。因此，对于治疗细菌性感染，尤其是分枝杆菌感染(包括耐药性和潜伏性分枝杆菌感染)以及还有其他细菌性感染，尤其是由耐受性细菌菌株引起的那些感染的新的化合物存在高度需要。例如在国际专利申请WO2011/113606中已经披露了用于治疗结核病的抗感染化合物。此文件涉及在宿主巨噬细胞内阻止结核分枝杆菌繁殖的化合物，并且涉及具有双环核心的化合物，咪唑并吡啶，其连接(例如通过氨基部分)至例如任选地经取代的苄基基团。国际专利申请WO2014/015本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在结核病的治疗中使用的具有化学式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.02 EP 15174936.3;2016.06.16 EP 16174713.4;1.一种用于在结核病的治疗中使用的具有化学式(I)的化合物其中R1代表C1-6烷基或氢；L1代表连接基团-C(Ra)(Rb)-(或不存在)；Het代表杂芳香族连接基团(该连接基团本身可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代氟、-O-Rc和C1-6烷基，其中后者烷基部分本身任选地被一个或多个氟原子取代)；Ra，Rb和Rc独立地代表氢或C1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)；X1代表-N(R2)(R3)；R2和R3：(i)独立地代表氢或，优选地，任选地被一个或多个选自Q1和＝O的取代基取代的C1-6烷基；(ii)独立地代表芳基或杂芳基，其各自可以任选地被一个或多个选自Q2的取代基取代；(iii)独立地代表环烷基或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个选自Q3和＝O的取代基取代；或(iv)可以被连接到一起以形成：a.3-至8-元环，该3-至8-元环优选地含有一至三个杂原子(例如，氮、氧和/或硫)，并且该环任选地被一个或多个选自Q4和＝O的取代基取代；b.以下类型的“稠合”双环：c.以下类型的“螺”环：Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地代表一个或多个选自卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基(后者两个烷基部分本身可以任选地被一个或多个卤素，例如氟原子取代)、芳基和杂芳基(后者两个芳香族基团本身可以任选地被选自卤素、C1-6烷基和-OC1-6烷基的一个或多个取代基取代，后者两个烷基部分本身可以被一个或多个氟原子取代)的取代基取代；n1和n独立地代表0或1；Xa代表-C(Ra1)(Rb1)m-或-N(Rc1)-；m代表1或2；Ra1和Rb1各自独立地代表氟、氢或C1-6烷基；Rc1代表氢或C1-6烷基；Xb代表C(Rd)、N、O(在该情况下，L2不存在)或C＝O(在该情况下，L2也不存在)；Rd代表H、F或-ORe(其中Re代表H或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基)；q1代表-Xc-(CH2)n1-Xd-；n1代表0，1或2；q2代表-Xe-(CH2)n2-Xf-；n2代表0，1或2，但是其中n1和n不都代表0；Xc(其附接至Xa)不存在，或者，当Xa代表CH时，则Xc可以代表-O-，NH-或-S-；Xd不存在，或者，当n1代表2或当Xc不存在时，Xa代表C(Rc)并且n1代表1，则Xd也可以代表-O-，-NH-或-S-；Xe和Xf独立地不存在，或者可以独立地代表-O-、-NH-或-S-，其前提是前述杂原子不直接地附接到另一个杂原子或α附接到另一个杂原子；q3代表-Xg-(CH2)n3-Xh-；q4代表-Xi-(CH2)n4-Xj-；n3代表0，1或2；n4代表0，1或2，但是其中n3和n4不都代表0；Xg，Xh，Xi和Xj独立地不存在，或者可以代表-O-、-NH-或-S-，其前提是前述杂原子不直接地附接到另一个杂原子或α附接到另一个杂原子；当Xb代表O或C＝O时，则L2不存在；当Xb代表C(Rd)(例如，CH)或N时，则L2可以代表氢、卤素、-ORf、-C(O)-Rg、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素(例如，氟原子)取代)或芳香族基团(任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基(本身任选地被一个或多个选自氟、-CF3和/或-SF5的取代基取代)、-OC1-6烷基(本身任选地被一个或多个氟原子取代)、-O-苯基(本身任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基和/或-OC1-6烷基取代)或-SF5的取代基取代)；Rf代表氢、C1-6烷基(任选地被一个或多个氟取代)或芳香族基团(本身任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代，其中后者两个烷基部分本身可以任选地被一个或多个氟原子取代)；Rg代表氢或C1-6烷基(任选地被一个或多个选自氟、或-OC1-3烷基的取代基取代，该后者部分还任选地被一个或多个氟原子取代)或芳香族基团(任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基或-OC1-6烷基的取代基取代)；环A是含有至少一个杂原子(优选地含有至少一个氮原子)的5-元芳香族环；环B是5-或6-元环，其可以是芳香族的或非芳香族的、任选地含有一至四个杂原子(优选地选自氮、氧和硫)；环A和/或环B可以任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤素，例如氟原子取代)和/或-OC1-6烷基(本身任选地被一个或多个氟原子取代)的取代基取代，或其药学上可接受的盐。2.一种如权利要求1所述的用于使用的化合物，其中：R1代表氢；Ra和Rb独立地代表氢；和/或L1代表-CH2-。3.一种如权利要求1或权利要求2所述的用于使用的化合物，其中当X1代表杂芳香族连接基团，该杂芳香族连接基团是经由碳环芳香族部分连接至L1(或者氨基部分，当L1不存在时)的二环杂芳香族基团，由此形成例如：其中“het”(在以上情况下)是杂芳香族5-或6-元环。4.一种如权利要求3所述的用于使用的化合物，其中该连接基团是稠合二环系统，该稠合二环系统包括苯基和/或5-或6-元单环杂芳基基团(例如形成9-或10-元杂芳香族基团，该9-或10-元杂芳香族基团由两个彼此稠合的独立的环组成，其中每个环是5-或6-元，由此形成6,6-或6,5-或稠合二环)，因此包括例如以下所述的那些基团：-亚喹啉基(例如2-亚喹啉基或3-亚喹啉基)，例如：-喹喔啉基(例如2-亚喹啉基)，例如：5.一种如前述权利要求中任一项所述的用于使用的化合物，其中当X1代表-N(R2)(R3)时，则：(i)R2和R3独立地代表任选地被一个或多个(例如一个)选自Q1的取代基取代的C1-3烷基(例如，甲基或乙基)；(ii)R2和...

【专利技术属性】
技术研发人员：JEG圭勒蒙特，MMS莫特，PJMB拉博伊斯森，A塔里，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE