表柔比星的制造方法及其新的制造中间体技术

根据本发明专利技术，通过将4’‑表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物作为新的制造中间体使用，从而能够有效率地除去作为起始原料的4’‑表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13‑二氢表道诺红菌素和4’‑表领地霉素，能够制造高纯度表柔比星。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表柔比星的制造方法及其新的制造中间体
本专利技术涉及表柔比星及其盐(例如，可药用的盐)的制造方法及其新的制造中间体和该中间体的制造方法。
技术介绍
表柔比星是蒽环类的抗生素，被用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌等的治疗。此外，表柔比星在其抗肿瘤活性和副作用降低方面比同为蒽环类抗生素的道诺红菌素(daunorubicin、柔红霉素)、阿霉素优异，是临床上极其有用的药剂。作为表柔比星的制造方法，公开了将作为微生物发酵产物的道诺红菌素作为起始原料、经由化学转化来制造表柔比星的方法。例如，公开了下述方法：利用甲醇分解作用将道诺红菌素分成柔红酮(daunomycinone)和六碳氨糖(daunosamine)，在柔红酮的14位导入乙酰氧基而将柔红酮转化为14-乙酰氧基柔红酮，使六碳氨糖的氨基糖部分的4’位羟基翻转而将六碳氨糖转化为4’-表六碳氨糖，将4’-表六碳氨糖与14-乙酰氧基柔红酮偶联(coupling)，将获得的化合物转化为表柔比星，从而制造表柔比星的方法(专利文献1)。上述表柔比星的制造方法需要多阶段的合成工序，因此是复杂的，具有收率低这样的工业制造法的观点方面的课题。另一方面，公开了下述方法：将4’-表道诺红菌素(4’-epidaunorubicin)或其盐作为起始原料，利用短工序制造表柔比星的方法(专利文献2)。然而，在该专利文献中，仅公开了将4’-表道诺红菌素盐酸盐作为起始原料的例子，没有关于其它盐的具体的记载和例示。此外，没有关于通过该方法获得的表柔比星的纯度的记述，也没有提及将例示的4’-表道诺红菌素盐酸盐作为起始原料所获得的表柔比星盐酸盐的纯度。表柔比星已经记载于各国的药品标准例如，日本药典、欧洲药典、美国药典等中，因此高纯度的表柔比星的制造技术的构建，即制造中的杂质管理也是制造上的课题。为了解决上述课题，使用高纯度的起始原料能够降低表柔比星的杂质，制造更高纯度的表柔比星。特别是，如果能够调制高纯度的4’-表道诺红菌素或其盐，则能够有效率地制造高纯度的表柔比星，工业制造法的观点方面的课题也能够解决。4’-表道诺红菌素可以通过例如微生物的发酵培养、接着进行纯化来制造(专利文献3、非专利文献1)。已知：以发酵培养为起源而制造的4’-表道诺红菌素包含作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素(13-dihydroepidaunorubicin)、4’-表领地霉素(4’-epifeudomycin)。此外，已知4’-表道诺红菌素盐酸盐化的方法(专利文献4、专利文献5和非专利文献2)和4’-表道诺红菌素盐酸盐的结晶化的方法(专利文献6)。现有技术文献专利文献专利文献1：美国专利5874550号公报专利文献2：日本特开2007-261976号公报专利文献3：日本特表2010-525828号公报专利文献4：美国专利4112076号公报专利文献5：美国专利4345068号公报专利文献6：日本特表2013-503826号公报非专利文献非专利文献1：NatureBiotechnology(自然生物技术)，16，69-74，1998非专利文献2：CarbohydrateResearch(碳水化合物研究)，79，193-204，1980
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术人等为了调制高纯度的4’-表道诺红菌素，对于通过发酵培养而制造的4’-表道诺红菌素实施了本领域技术人员所公知的纯化方法，例如离子交换树脂和合成吸附剂的使用、分液、提取等，但纯化效果低，不能得到高纯度的4’-表道诺红菌素。此外，本专利技术人等按照公知的方法，例如专利文献4、专利文献5和非专利文献2所公开的4’-表道诺红菌素盐酸盐化的方法，由通过发酵培养而制造的4’-表道诺红菌素来调制4’-表道诺红菌素盐酸盐。其结果是纯化效果低，不能得到高纯度的4’-表道诺红菌素盐酸盐。另一方面，本专利技术人等对专利文献6所公开的将4’-表道诺红菌素盐酸盐结晶化的方法进行了追加试验，结果确认了13-二氢表道诺红菌素、4’-表领地霉素的降低。然而，其效果并不充分，为了获得高纯度的4’-表道诺红菌素盐酸盐，需要反复进行结晶化。从工业的制造法的观点(收率、操作性、制造成本)考虑，结晶化的反复进行并不适合。因此，本专利技术的目的在于提供，4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的新的制造中间体，将4’-表道诺红菌素作为起始原料而有效率地制造该中间体的方法，以及使用该中间体有效率并且高纯度地制造表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)的方法。用于解决课题的方法本专利技术人等进行了深入研究，结果发现了4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的作为新的制造中间体的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，以及将4’-表道诺红菌素作为起始原料，有效率地制造该中间体的方法，进一步发现了使用该中间体有效率并且高纯度地制造表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)的方法，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及如下方案：[1]一种4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的制造方法，其包括下述工序：将下述式(1)所示的4’-表道诺红菌素与有机酸在溶剂中进行混合，形成下述式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，式(2)中，HA表示有机酸，[2]根据[1]所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的工序包括形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物的工序，[3]根据[1]所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的工序包括4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的结晶化工序，[4]根据[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为草酸盐，[5]根据[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为苯磺酸盐，[6]根据[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为对甲苯磺酸盐，[7]一种表柔比星或其盐的制造方法，其包括下述工序：将通过上述[1]～[6]中的任一项所述的制造方法制造的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物作为中间体使用，制造下述式(3)所示的表柔比星或其盐，[8]根据[7]所述的制造方法，最终生成物为表柔比星盐酸盐，[9]由下述式(4)表示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，式(4)中，HA表示草酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，[10]一种4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，其HPLC纯度为90％以上，[11]根据[10]所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，有机酸盐为草酸盐，[12]根据[10]所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，有机酸盐为苯磺酸盐，[13]根据[10]所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，有机酸盐为对甲苯磺酸盐。专利技术的效果根据本专利技术的方法，能够将式(1)所示的4’-表道诺红菌素作为起始原料，调制出4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的、式(2)所示的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4’‑表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的制造方法，其包括下述工序：将下述式(1)所示的4’‑表道诺红菌素与有机酸在溶剂中混合，形成下述式(2)所示的4’‑表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.30 JP 2015-0679571.一种4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的制造方法，其包括下述工序：将下述式(1)所示的4’-表道诺红菌素与有机酸在溶剂中混合，形成下述式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，式(2)中，HA表示有机酸。2.根据权利要求1所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的工序包括形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物的工序。3.根据权利要求1所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的工序包括4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的结晶化工序。4.根据权利要求1～3中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为草酸盐。5.根据权利要求1～3中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为苯磺酸盐。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：森贤一郎，梅津卓人，丸山贵久，盐川宗二郎，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP