一种新的融合蛋白质，该蛋白质含有一种受体拮抗结构域以及一种正免疫调节结构域，其特征在于，例如在于其阻断细胞凋亡以及／或者抑制内分泌反应的能力，它可用于癌症治疗。例如，一种人类促乳素拮抗剂－白细胞介素２（ｈＰＲＬＡ－ＩＬ－２）融合蛋白组合了细胞凋亡诱导以及免疫治疗作用，用以在乳腺或者前列腺中抵抗癌症。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及制备融合分子和使用该融合分子进行癌症治疗的方法学。
技术介绍
如Miller et al.，(eds)BIOLOGY OF FEMALE CANCERS，31-42(CRC Press，1997)所报道，人类乳腺癌是一种主要的恶性肿瘤，并且是西方女性癌症死亡的主要原因。根据美国癌症学会(AmericanCancer Society)最近的估计，每8名美国妇女中就有一名患有乳腺癌并且该病症在1998将夺去43,500位妇女的生命。多种类型的证据已经将促乳素(PRL)同乳腺癌发生紧密联系起来。已经报道促乳素受体(PRLR)在人类乳腺癌细胞中的表达与正常乳腺上皮细胞相比较高(Reynolds et al.，1997)，在手术中除去的乳腺癌组织亦是如此(Touraine，Martini P.et al.，IncreasedExpression of Prolactin Receptor Gene In Human Breast TumorsVersus Continguous Normal Breast Tissues，(Abstract)79thAnnual Meeting of Endocrine Society，p.113，(1997))。恶性乳腺组织中的PRLR水平可以比其周边正常组织高出5倍(见上文提及的Touraine等人(1997)的文献)，这导致这些细胞对hPRL的刺激高度敏感。另外，据认为雌激素在乳腺中的一种促有丝分裂活性的机制可能影响了人类促乳素(hPRL)的产生和分泌，这是因为在PRLR、雌激素受体(ER)或者孕酮受体水平之间具有某种正相关(Sirbasku，1978；Dixon and Lippman 1986；Lippman and Dickson，1989)。综合这些发现而产生了一种假说认为，hPRL作为一种自分泌/旁分泌的生长因子而在哺乳动物的癌症发生中起着重要的作用(Clevenger，et al.，Am.J.Pathology，146695-705(1995)；Ginsburg，E.etal.，Cancer Res.，552591-2595(1995))。PRL表达和前列腺疾病的联系已经在Wennbo et al.，Endocrinol.1394410-4415(1997)中被提出。根据Aragona et al.，Endocrinol.97677-684(1975)以及Leake et al.，J.Endocrinol.，99321-328(1983)的报道，在前列腺组织中发现了PRL受体。另外，随着年龄的增加可观察到PRL水平的提高(Hammond et al.，Clin.Endocrinol.，7129-135(1977)，Vekemans et al.，Br.Med.J.4738-739(1975))，这与前列腺增生的发生相一致。过表达PRL基因的转基因小鼠发生了前列腺的明显增大(见上文提及的Wennbo等人(1997)的文献)。从PRL信号传递同乳腺和前列腺癌之间的联系来看，PRL信号传递对于治疗性专利技术是一个有吸引力的目标。然而，迄今没有适当的药物用于该目的。免疫方法在癌症治疗中有良好的前景。有充足的证据表明癌细胞表达肿瘤特异性抗原并且患者具有可对这些抗原作出应答的T细胞(Boon，Toward T.，A genetic Analysis of Human Tumor RejectionAntigen，Advances in Cancer Research，58177-210(1992)；Urban，JL et al.，Tumor Antigens，Annu.Rev.Immuno.10617-644(1992))。然而，这些T细胞在许多情况下在同癌症的对抗中是无反应性或者无效能的。迄今为止，对于肿瘤治疗的免疫方法的主要努力在于增强针对肿瘤抗原的微弱的宿主免疫反应，例如通过细胞因子对患者的外源给药。在众多被使用的细胞因子中，白细胞介素2(IL-2)已被证明具备有希望的效果。IL-Z为负责T淋巴细胞从细胞周期的G1期向S期进展的主要细胞因子(见，Morgan et al.，Science 1931007-1008(1979))。IL-2对淋巴细胞的主要作用如下(1)IL-2作为T淋巴细胞的主要自分泌生长因子决定了T细胞依赖性免疫反应的强度。(2)IL-2刺激了自然杀伤细胞(NK)细胞的生长并且增强其溶细胞效能，如在Hendrzak et al.，EXPERIMENAL AND CLINICAL AGENTS，263-282 Humana Press Inc.(1997)中的报道。然而，已经有报道接受全身IL-2的癌症患者通常可能会经受威胁生命的副作用，这限制了可用于给药的总量从而直接影响了疗效(见Rosenberg et al.，N.Engl.J.Med.3191676-1680(1988)；Maas，Immunobiolgy 188281-292(1993))。因此，针对IL-2在肿瘤治疗中的主要努力已经集中于对副作用和有效剂量进行平衡之上，即，增强被用于给药的IL-2的特异性(将IL-2精确地靶向于肿瘤位点)从而明显地降低由高全身剂量而引起的副作用。Forni G.，et al.，Immunol.1384033-4041(1987)证实了生理剂量的IL-2向肿瘤的直接注射导致了该肿瘤生长的抑制。这一原位应用的主要优点在于其降低了细胞因子的全身使用所带来的毒性，但是该应用具有需要了解所有肿瘤的确切位置的缺点，该缺点在患有广泛转移的患者身上特别成问题。降低毒性的进一步努力已经证明，以被转染的可分泌IL-2的肿瘤细胞进行的注射可诱导针对未修饰的肿瘤细胞的特异的T细胞依赖性免疫，如Gansbacher et al.，J.Exp.Med.1721217-1224(1990)；Fearon et al.，Cell 60397-403(1990)；以及Pardoll，D.M.，Immun Today 14310-316(1993)。然而，Reisfeld etal.，Curr，Top.Microbiol Immunol.21327-53(1996)中指出，该方法的临床应用既耗时又昂贵，这是因为该方法涉及到对患者的肿瘤细胞的分离、转染和重新给药。最近引入了一种利用抗肿瘤单克隆抗体(mAb)的结合特异性以将细胞因子靶向于肿瘤位点的替代方法。见上文提及的Reisfeld etal(1996)的文献。该方法综合了mAb的独特的靶向能力以及细胞因子的多功能活性并因此而在肿瘤微环境中获得了IL-2的一种有效浓度。靶向的IL-2疗法可在具免疫力的同基因小鼠中完全消除播散性肺部和肝脏鼠黑色素瘤转移，如Gillies et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 891428-1432(1992)；以及Sabzevari et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 919626-9630(1994)。这一靶向IL-2疗法具有一些优点。例如，由于该疗法并非直接细胞毒反应，因此该疗法并不像其它mAb靶向方法那样需要mAb-IL-2融合蛋本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，该方法包括给予患者有效量的具有一种受体拮抗结构域以及一种正免疫调节剂结构域的蛋白。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MY陈，TE瓦格纳，
申请(专利权)人：格林维尔医院系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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