氨基酯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。

Amino ester derivatives

The present invention relates to new compounds as enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonists as phosphodiesterase 4 (PDE4), methods for preparing such compounds, compositions containing them and therapeutic uses thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基酯衍生物
本专利技术涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物。更具体地，本专利技术涉及如下所述的式(I)的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
技术介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种呼吸障碍(respiratorydisorder)，其特征在于与对有害颗粒或气体的异常肺炎症应答相关的进行性的、不完全可逆的、气流限制。由于该原因，支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的一种机理性方案，其可能改善症状诸如呼吸困难、哮鸣、胸部紧迫感、咳嗽和粘液分泌，改善健康状况和减轻恶化。目前，用于COPD的药物疗法选择分成2个总类：支气管扩张剂(β2-肾上腺素受体激动剂、抗毒蕈碱剂和甲基黄嘌呤)和抗炎剂(糖皮质类固醇和选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂)。支气管扩张药物是用于症状缓解的治疗的当前主要依据。作为抗胆碱能支气管扩张剂，毒蕈碱M3拮抗剂的效力是基于如下事实：COPD患者中气流变窄的主要可逆要素是在一些病理学状况中由支气管神经节后迷走神经传出释放至气道平滑肌的乙酰胆碱(ACh)的增加。因此，拮抗ACh在毒蕈碱受体处的作用的化合物能够抵抗支气管收缩且因而改善这些患者的肺功能。毒蕈碱拮抗剂会阻断ACh在毒蕈碱受体处的作用。目前，存在5种已知的毒蕈碱受体亚型(M1-M5)；人气道平滑肌含有M1、M2和M3受体。M1受体促进通过副交感神经节的神经传递，且在人气道中的粘膜下腺上微弱地表达。M2受体位于平滑肌纤维上。一些研究已经提示介导气道平滑肌松弛(由化合物诸如β激动剂引起的腺苷酸环化酶活化造成)的抑制的M2的小作用。另外，在延伸至气道平滑肌和粘液产生细胞的神经节后副交感神经上发现了突触前M2受体。这些突触前M2自体受体提供负反馈机制，其当受到刺激时会抑制ACh的进一步释放。已知突触后M3受体介导呼吸道中平滑肌的收缩和粘液分泌，从而使得它们成为COPD的症状缓解的一个主要目标。因此，在气道中，毒蕈碱拮抗剂的主要作用是支气管扩张和通过阻断ACh-诱导的在副交感神经系统中的作用而减少粘液分泌。鉴于毒蕈碱受体的分布，结合在呼吸道以外的毒蕈碱受体的全身可利用的活性剂具有产生不希望的副作用(诸如心动过速、口干、尿潴留和便秘)的可能性。作为M1和M3受体的全身阻断的结果，口干是与抗毒蕈碱拮抗剂的应用相关的最常见的全身抗胆碱能副作用，而最可能的严重全身效应是由心脏M2受体的阻断导致的心动过速。被批准用于治疗COPD的吸入抗胆碱能抗毒蕈碱药物包括异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵。(ipratropium)和氧托品(oxitropium)是短效剂。相反，噻托溴铵是目前销售用于COPD的唯一长效抗毒蕈碱剂(LAMA)，其被证实适合于作为干粉每日一次施用。几种其它较新的LAMA新近被注册用于治疗COPD，包括阿地溴铵和格隆溴铵，或目前处于III期开发中，包括芜地溴铵(umeclidinium)。尽管支气管扩张剂会十分有效地改善症状，但是它们无法解决潜在的慢性炎症或气道结构的改变。使用糖皮质类固醇作为抗炎剂的标准治疗已经表现出有限的效力。但是，在目前开发的抗炎剂中，PDE4抑制剂被证实通过它们的升高cAMP水平的能力有效地减弱各种炎症细胞的应答。PDE4是在嗜中性粒细胞和T细胞中表达的主要PDE，从而提示，PDE4抑制剂有效地控制COPD中的炎症。炎症细胞中PDE4的抑制会影响多种特异性应答，诸如诸如促炎症介质(包括细胞因子和活性氧类别)的产生和/或释放，其中在模拟哮喘和COPD、以及炎性肠病、特应性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎的一些方面的动物模型中充分证明了效力。选择性PDE4抑制剂罗氟司特是经批准的用于治疗与慢性支气管炎和恶化史相关的COPD的磷酸二酯酶-4抑制剂。罗氟司特会抑制小鼠中的COPD的吸烟模型中的肺部炎症和肺气肿。在COPD患者中，在4周内施用的口服罗氟司特显著地减少痰中的嗜中性粒细胞的数目(减少了36％)和CXCL8浓度。在临床试验中，在12个月内施用的罗氟司特(500mg每天1次)将COPD患者的肺功能改善至小程度，但是在减轻恶化或改善生活质量方面几乎没有作用。更近来，已经证实罗氟司特在具有存在频繁恶化和粘液分泌过多的严重疾病的患者中显著地改善FEV1(改善了大约50mL)和减轻恶化(减轻了约15％)。罗氟司特当添加到沙美特罗或噻托溴铵中时提供临床益处，且所以可以用作具有严重疾病的患者中的额外治疗。但是，迄今为止PDE4抑制剂的临床应用因机理相关副作用的发生而受阻，所述副作用包括头痛、恶心和呕吐，它们经常限制最大耐受剂量。该问题可以通过吸入递送和设计具有潜在的更有利治疗窗的化合物来克服。由于支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方案，所以毒蕈碱M3拮抗作用与选择性PDE4抑制作用的组合可以产生一类新的药物，其将支气管扩张和抗炎性能组合在一种分子中，这可能在COPD的处置中打开新的视角。我们的专利申请WO2014/086852、WO2014/086849、WO2014/086855、WO2015/082616、WO2015/082619解决了上述需要。本专利技术通过提供本专利技术的化合物解决了相同需要。
技术实现思路
本专利技术涉及同时作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化合物、制备所述化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。具体地，本专利技术涉及式(I)的化合物、它们在吡啶环上的N-氧化物、氘化衍生物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物其中每个R1是氢或独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NR6R7、-CN、-NR8SO2R9、-NR6R7、-CONR6R7和-NR8COR9，且其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基、羟基和-NR6R7的基团取代，且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中，R6是氢或(C1-C6)烷基；R7是氢或(C1-C6)烷基；R8是氢或(C1-C6)烷基；R9是氢或(C1-C6)烷基；n是在1-3范围内的整数；每个R2是氢或选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NR10R11、-CN和-NR12SO2R13，且其中所述(C1-C4)烷基和所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个基团(C3-C7)环烷基取代，其中R10是氢或(C1-C6)烷基；R11是氢或(C1-C6)烷基；R12是氢或(C1-C6)烷基；R13是氢或(C1-C6)烷基；m是在1-3范围内的整数；R3和R4是不同的或相同的，且独立地选自：H，(C3-C7)环烷基羰基，任选地被一个或多个选自(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C5-C7)环烯基，(C2-C6)烯基，和(C2-C6)炔基；每当存在时，每个R5独立地选自：CN、NO2、CF3和卤素原子；k是0或在1-3范围内的整数；W1选自二价亚杂芳基；W2选自芳基和杂芳基或(C3-C7)环烷基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物、它们在吡啶环上的N‑氧化物、其氘化衍生物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.01 EP 15170041.61.通式(I)的化合物、它们在吡啶环上的N-氧化物、其氘化衍生物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1是氢或独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NR6R7、-CN、-NR8SO2R9、-NR6R7、-CONR6R7和-NR8COR9，且其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基、羟基和-NR6R7的基团取代，且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中，R6是氢或(C1-C6)烷基；R7是氢或(C1-C6)烷基；R8是氢或(C1-C6)烷基；R9是氢或(C1-C6)烷基；n是在1-3范围内的整数；每个R2是氢或选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NR10R11、-CN和-NR12SO2R13，且其中所述(C1-C4)烷基和所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个基团(C3-C7)环烷基取代，其中R10是氢或(C1-C6)烷基；R11是氢或(C1-C6)烷基；R12是氢或(C1-C6)烷基；R13是氢或(C1-C6)烷基；m是在1-3范围内的整数；R3和R4是不同的或相同的，且独立地选自：H，(C3-C7)环烷基羰基，任选地被一个或多个选自(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C5-C7)环烯基，(C2-C6)烯基，和(C2-C6)炔基；每当存在时，每个R5独立地选自：CN、NO2、CF3和卤素原子；k是0或在1-3范围内的整数；W1选自二价亚杂芳基；W2选自芳基和杂芳基或(C3-C7)环烷基；L是键或-(CH2)-基团；L1选自：键、-(CH2)p-、[3]-(CH2)p-O-[4]、[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]、[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]、[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]、[3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4]和[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]，其中[3]和[4]分别代表基团L1与羰基和与环W1的连接点，且其中R10是如上所述，p是在1-4范围内的整数，且t是在1-4范围内的整数；L2是选自-(CH2)q-的基团，其中q是在1-4范围内的整数；L3是(C1-C4)亚烷基；X是选自X1、X2和X3的基团：其中[1]在每次出现时代表基团X与L2的连接点，[2a]在每次出现时代表基团X与L-W2的连接点，且[2b]在每次出现时代表基团X与羰基-CO2A的连接点；且其中R14选自H、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基和-CN，其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基和羟基的基团取代，或者，在替代方案中，当R14是(C1-C4)烷基时，W2是苯基环，R1之一是相对于L而言在邻位的烷基，R1和R14可以连接以与W2形成至少选自1H-环丙烷并苯-1,1-二基、茚满-1,1-二基(也称作2,3-二氢-1H-茚-1,1-二基)、茚满-2,2-二基(也称作2,3-二氢-1H-茚-2,2-二基)、1,2,3,4-四氢萘-1,1-二基和1,2,3,4-四氢萘-2,2-二基的稠合环残基；R15选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基和苄基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被羟基或NR18R19取代；所述R18和R19独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或者，与它们所连接的氮原子一起形成含氮的饱和杂环烷基，其任选地含有选自O、S和NH的另外杂原子；且其中i是1或2；i’是1或2；i”是在0-3范围内的整数；A选自式(i)至(vi)的基团：其中R16在每次出现时独立地选自任选地被一个或多个(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R17是氢、卤素或(C1-C4)烷基；f＝0、1、2或3；g＝0、1、2或3；且星号(*)代表与式(I)中的基团L3的连接点。2.根据权利要求1的通式(I)’的化合物、其氘化衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n和k如在权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2的化合物，其中A由式(i)、(ii)或(iv)的基团表示：其中f＝0、1、2、3；g＝0、1、2；R17是氢、甲基或氟；R16是甲基或乙基，且星号(*)代表式(I)中与L3的连接点。4.根据权利要求1的通式(IA)的化合物、其氘化衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中X是基团X2且i”是0：其中R1、R2、R3、R4、R5、R14、R15、L、L1、W1、L2、W2、A、L3、m、n和k如在权利要求1中所定义。5.根据权利要求4的化合物，其中k是2且R5是卤素原子。6.根据权利要求5的化合物，其中R5是在吡啶环的位置3和5处的两个氯原子。7.根据权利要求4的化合物，其中R4选自(C1-C6)烷基，且R3选自(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C3-C7)环烷基取代。8.根据权利要求1的通式(IC)的化合物和其在吡啶环上的对应N-氧化物、其氘化衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中R1、R2、R3、R4、A、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、m和n如在权利要求1中关于式(I)的化合物所定义。9.根据权利要求8的通式(ID)的化合物、其在吡啶环上的对应N-氧化物、其氘化衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：其中R1、R2、A、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、m和n如上面关于式(I)的化合物所定义。10.根据权利要求8的化合物、其在吡啶环上的对应N-氧化物、其氘化衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：每个R1是氢或独立地选自氟、甲氧基、羟基；每个R2是氢；R4是甲基或二氟甲基，且R3选自甲基、乙基、戊基、环丙基甲基或2-甲氧基乙基L1是键且L2和L3都是亚甲基；m是0；W1是亚噻吩-2,5-二基或亚噻吩-2,4-二基；n是0；W2是苯基或噻吩基或环己基；X是式X1的基团，其中i和i’都是1或2；或X是式X2的基团，其中i”是0或1且R14选自H、甲基、羟基和羟基甲基；或R1和R14连接以与W2一起形成稠合环残基，其为茚满-1,1-二基；或X是式X3的基团，其中i和i’都是1；R15是H或氧杂环丁烷-3-基；A是式(i)、(ii)或(iv)的基团：其中f＝0、1、2或3；g＝0、1、2或3；R17是氢、氟代或甲基；R16是甲基、乙基或2-甲氧基乙基，且星号(*)代表与L3的连接点。11.根据权利要求1或2的由式(I)”表示的化合物、其氘化衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中碳(1)的绝对构型是下面显示的绝对构型其中R1、R2、R3、R4、R5、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n和k如在权利要求1中所定义。12.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：5-[[[2-羟基-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-氧代-2-(2-噻吩基)丙基]氨基]甲基]-噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的差向异构混合物25-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的差向异构混合物15-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的差向异构混合物25-[[[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-氧代-2-苯基-丙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-氧代-1-苯基-2-(奎宁环-4-基甲氧基)乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的差向异构混合物25-[[[1-环己基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[[(3S)-奎宁环-3-基]甲氧基]乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[[(3R)-奎宁环-3-基]甲氧基]乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]酯的差向异构混合物25-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯5-[[[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-氧代-1-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-氧代-1-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[1-(2-氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2R)-1,4-二甲基哌嗪-2-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[[(2S)-1,4-二甲基哌嗪-2-基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-氧代-1-苯基-2-(奎宁环-4-基甲氧基)乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[1-(羟基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-3-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[1-(羟基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-(2-噻吩基)乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]茚满-1-基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]-(氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯5-[[[1-(3-羟基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体15-[[[1-(3-羟基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体25-[[[2-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体15-[[[2-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体25-[[[2-氧代-1-苯基-2-(奎宁环-4-基甲氧基)乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的单一非对映异构体15-[[[2-氧代-1-苯基-2-(奎宁环-4-基甲氧基)乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的单一非对映异构体25-[[[1-(3-羟基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯5-[[[1-(3-羟基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的差向异构混合物2的单一非对映异构体15-[[[1-(3-羟基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)乙基]酯的差向异构混合物2的单一非对映异构体25-[[[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体15-[[[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体25-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体15-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体25-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体15-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-氧代-1-苯基-乙基]氨基]甲基]噻吩-2-甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-1--4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的单一非对映异构体25-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·阿玛利，E·阿玛尼，W·布莱克贝，H·梵德泊尔，C·贝克格里恩，N·特利维蒂，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT