枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法，具体涉及一种枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物及其制备方法。本发明专利技术还涉及一种适合于粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。该药物组合物除含有活性成分枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药物组合物适合于粉末直压工艺制备固体片剂，制备的固体片剂溶出度符合规定，生产工艺简单、可靠，解决了湿法制粒制备的枸橼酸莫沙比利固体片剂有关物质偏高、质量不稳定的问题。

Mosapride citrate and pharmaceutical preparation and preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
枸橼酸莫沙必利的药物制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种枸橼酸莫沙必利β-环糊精包合物及其制备方法和含其药物组合物。
技术介绍
遗功能性胃肠病(FunctionalGastrointestinalDisorder，FGID)是胃肠道消化疾病里最为常见的多发病之一，总发病率高达42-61％。FGID严重影响了患者的身心健康、工作效率和生活质量。由于经济的迅猛发展，日趋紧张的生活节奏，FGID的发病率还有逐年升高的趋势，因此该类疾病的药物市场也将会稳步增长。促胃肠动力药可分为4代。第一代促胃肠动力药的代表药为盐酸甲氧氯普胺，它是具有胆碱能特征的多巴胺受体拮抗剂，能阻断下丘脑多巴胺受体，早期用于治疗包括功能性消化不良、胃轻瘫的上消化道动力障碍。由于甲氧氯普胺有较多的中枢性副反应，且对中枢有轻度抑制作用，目前在临床上已被二、三及四代促胃肠动力药所代替。第二代促胃肠动力药的代表药为多潘立酮，该药为D2受体阻滞剂，对外周多巴胺受体有阻滞作用，且作用于血脑屏障外的化学受体触发区，几乎不作用于中枢神经系统，临床应用广泛。第三代促胃肠动力药的代表药为西沙必利，是一种化学结构上取代了烷化苯丙咪唑的甲氢氯普胺。但近年临床发现其可引起昏厥、心电图Q-T间期延长、室性心动过速等严重心脏不良反应，因此近年来有被第四代促胃肠动力药莫沙必利取代的趋势。第四代促胃肠动力药的代表药为莫沙必利，它是一种强效、选择性的5-HT4受体激动剂，能促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃及十二指肠运动，为新型安全有效的促消化道动力药。莫沙比利的化学结构与西沙必利相似，两者同为苯酰胺衍生物。这两种药物的胃动力作用机制也有相似之处，均通过激动肠肌层神经丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放增加，从而促进胃排空。与西沙必利不同的是，本品可选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，可减少因结肠运动亢进导致的腹痛、排便次数增加、腹泻和软便等副作用，且由于其与多巴胺D2受体无亲和力，可避免因拮抗多巴胺D2受体导致的锥体外系反应及催乳素分泌增多等副作用。此外，电生理研究表明，枸橼酸莫沙必利无延长离体心室肌和蒲氏纤维动作电位时程的作用，故具有更好的安全性。莫沙必利可以单用，亦可与其他药物合用，临床应用前景广阔。枸橼酸莫沙必利片(商品名称：加斯清)由日本DainipponSumitomoPharmaCo.(大日本制药株式会社)生产，于1998年10月首次在日本上市，1999年11月29日在中国获得的药品行政保护并上市，该行政保护已于2007年5月29日期限届满。目前国内药企生产的枸橼酸莫沙必利片均是大日本制药株式会社生产的枸橼酸莫沙必利片的仿制品种。枸橼酸莫沙必利(MosaprideCitrate)，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦，熔点143～145℃。易溶于N，N-二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，因此在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低的问题，且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在溶出度检测时经常存在溶出度差异较大的问题。并且，莫沙必利因溶出度低从而导致其生物利用度低的问题一直是限制其临床应用的关键因素。目前针对难溶性药物的常用制剂技术有如下几种：使用增溶剂增溶、环糊精包合技术、固体分散技术、微粉化技术等。上述方法虽然在一定程度上解决了难溶性药物的制剂难题，但是依然存在以下诸多问题，如：使用增溶剂对药物溶解度的提高程度有限，并且会带来片压下降；包合物固体分散体载药量低；微粉化技术对提高溶出度与生物利用度的作用相对有限；脂质体、纳米粒等包裹技术存在载药量低、包封率低，稳定性差等问题，使用大量载体材料不可避免要用到有机溶剂，易出现残留问题，而脂质体的稳定性一直是限制其广泛应用的瓶颈。此外，上述这些方法生产效率普遍偏低，而成本偏高，普及性较差，不适合在大生产中使用。由于枸橼酸莫沙必利在水中的溶解度具有pH依赖性，在低pH条件下枸橼酸莫沙必利的溶解度与溶出均较高，因此国产仿制产品的溶出度标准采用的溶出介质均为pH1.2的盐酸溶液，但日本药典中枸橼酸莫沙必利片的溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液。本研究发现国产品种在日本药典规定的溶出介质条件下溶出度均低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。因此在枸橼酸莫沙必利片的生产中亟需一种简便易行的增溶方法解决其在pH6.8磷酸盐缓冲液溶出度不达标的问题。中国专利申请CN1359680A公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，其中除含有活性成分枸橼酸莫沙必利外，还含有崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、粘合剂。所述药用配方适用于制备可分散片剂，然而该文献公开的处方和制备工艺制备的枸橼酸莫沙必利分散片溶出效果在pH6.8磷酸盐缓冲液条件下低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。中国专利申请CN101816639A公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法，该专利没有公开枸橼酸莫沙必利片溶出使用的溶出介质。实验证明，枸橼酸莫沙必利在pH6.8磷酸盐缓冲液溶出度最小，本研究发现中国专利申请CN101816639A制备的枸橼酸莫沙必利片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度低于60％，不符合日本药典的溶出度标准。湿法制粒制备枸橼酸莫沙比利片剂，其缺点在于：首先，用该专利制备枸橼酸莫沙必利片剂过程中枸橼酸莫沙必利不稳定，会产生较多的有关物质，室温条件下长期贮存过程中有关物质增加也相对较快，产品不够稳定，为保证产品质量，有效期会较短；其次，湿法制粒制备枸橼酸莫沙必利片剂工艺过程复杂，生产周期长，生产成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物及其制备方法，本专利技术还提供含有枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的药物组合物。本专利技术提供的枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物及其制备方法如下：将β-环糊精与8-12倍量水研匀，加入枸橼酸莫沙必利的N,N-二甲基甲酰胺溶液，充分搅拌研磨成糊状，离心、干燥除去有机溶剂和水分，得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的疏松状颗粒。枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5-10，β-环糊精与枸橼酸莫沙比利的质量比为1:0.1-0.3。其中，优选的方案为β-环糊精与9-11倍量水研匀，枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:7-9，β-环糊精与枸橼酸莫沙比利的质量比为1:0.2；最优选的方案为β-环糊精与10倍量水研匀，枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:8，β-环糊精与枸橼酸莫沙比利的质量比为1:0.2。本专利技术还提供了一种新的含有枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物的药物组合物，具体地为一种新的枸橼酸莫沙必利片剂，它采用粉末直接压片而成。为适应粉末直接压片工艺，本专利技术还提供该药物组合物各组分的配方及比例。本专利技术药物组合物各组分的比例如下：本专利技术的优选方案为：本专利技术的进一步优选方案为：本专利技术的最优选方案为：所述的崩解剂可以选低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、预胶化淀粉。稀本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种枸橼酸莫沙比利的β‑环糊精包合物，其特征在于，该包合物是由β‑环糊精和枸橼酸莫沙比利组成，其中β‑环糊精和枸橼酸莫沙比利的重量比为1：0.1‑0.3。

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸莫沙比利的β-环糊精包合物，其特征在于，该包合物是由β-环糊精和枸橼酸莫沙比利组成，其中β-环糊精和枸橼酸莫沙比利的重量比为1：0.1-0.3。2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，该包合物是由β-环糊精和枸橼酸莫沙比利组成，其中β-环糊精和枸橼酸莫沙比利的重量比为1：0.2。3.一种制备权利要求1所述枸橼酸莫沙比利的β-环糊精包合物的方法，其特征在于，将β-环糊精与适量水研匀，加入枸橼酸莫沙必利，除去溶剂后得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将β-环糊精与8-12倍量水研匀，加入枸橼酸莫沙必利的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌研磨成糊状，除去溶剂后得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将β-环糊精与9-11倍量水研匀，加入枸橼酸莫沙必利的N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌研磨成糊状，除去溶剂后得到枸橼酸莫沙必利的β-环糊精包合物。6.根据权利要求4-5所述的方法，其特征在于，枸橼酸莫沙比利与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5-10。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯芮茂，王小雷，李巍，孙运栋，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32