硫辛酸杂质A的制备方法技术

技术编号:17186656 阅读:28 留言:0更新日期:2018-02-03 15:45
本发明专利技术提供了一种硫辛酸杂质A的制备方法,其特征在于:包括如下步骤,以硫磺、硫化钠为原料,制备三硫化钠,趁热滴加双氯单酯进行环合反应,滴加氢氧化钠,进行碱性水解;再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取,收集甲苯液,对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液,最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A。本发明专利技术可以制备高纯度的杂质A,收率高,且杂质A的含量≧99.0%,完全满足对α‑硫辛酸质量控制的需求。

Preparation of A for sulphur octanic acid

The present invention provides a method for preparing lipoic acid impurity A, which is characterized by comprising the following steps, with sulfur and sodium sulfide as the raw material, the preparation of three sodium sulfide, while hot dripping double chlorine monoester of cyclization reaction, adding sodium hydroxide, alkali hydrolysis; by hydrochloric acid was extracted with toluene collect, toluene liquid, toluene solution by silica gel chromatography separation collected eluent containing impurities of A, the last of the eluent is refined lipoic acid impurity A. The invention can be used for preparation of high purity A impurities, high yield, and the impurity content of A is more than 99%, fully meet the demand for the quality control of the alpha lipoic acid.

【技术实现步骤摘要】
硫辛酸杂质A的制备方法
本专利技术属于药物化学领域,具体涉及到硫辛酸杂质A的制备方法。
技术介绍
硫辛酸杂质A是硫辛酸生产中的关键杂质,也称三硫化物;英文名:1,2,3-Trithiane-4-pentanoicacid;ThiocticacidimpurityA;化学名:1,2,3-三硫环己基-4-戊酸;CASNO:1204245-29-3;分子式:C8H14O2S3;分子量:238.39;结构式:外观:类白色或淡黄色结晶或结晶性粉末;熔点:68-70℃。α-硫辛酸属于维生素B类药物,是人体糖代谢中关键辅酶的主要成分,用于治疗糖尿病、慢性肝炎等。硫辛酸杂质A是α-硫辛酸合成中的关键杂质,按照药典和法规的要求,α-硫辛酸的质量控制中应严格控制杂质A的含量,杂质A的含量≦0.1%。我国作为α-硫辛酸的生产大国,α-硫辛酸年出口销售量占世界市场的80%以上,提高产品质量,控制杂质A的含量,需要高纯度的杂质A作为对照品,这是药典和法规的基本要求。目前世界上还未见合成硫辛酸杂质A的文献报道,本专利技术提供的技术可以制备高纯度的杂质A,满足对α-硫辛酸质量控制的需求。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足,本专利技术提供了一种硫辛酸杂质A的制备方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现:一种硫辛酸杂质A的制备方法,包括如下步骤,以硫磺、硫化钠为原料,制备三硫化钠,趁热滴加双氯单酯进行环合反应,滴加氢氧化钠,进行碱性水解;再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取,收集甲苯液,对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液,最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A,其反应方程式如下:优选地,包括如下步骤:S1、制备三硫化钠,在反应容器中加入乙醇、硫磺、硫化钠,回流反应2小时;S2、趁热在S1中滴加双氯单酯,加毕,回流4小时,蒸馏回收一半乙醇;S3、加入氢氧化钠溶液,水解反应4小时,蒸馏回收另一半乙醇;S4、蒸馏毕,冷却到25℃,滴加5%盐酸酸化至pH值2-3,用甲苯提取两次,分层,合并甲苯液;S5、将S4中的甲苯液加压注入硅胶层析柱,甲苯液上柱完毕后,用氯仿洗脱层析柱,定量收集洗脱液,对洗脱液进行TLC检验,收集含杂质A的洗脱液。优选地,所述制备方法还包括:S6、合并富含杂质A的氯仿溶液,转移至配有搅拌、加热和冷凝装置的蒸馏容器中,加热蒸馏,收集氯仿进行循环利用,减压至干,得到硫辛酸杂质A粗品。优选地,所述制备还包括硫辛酸杂质A的精制方法,包括如下步骤:将制得的硫辛酸杂质A粗品加入乙酸乙酯,搅拌加热溶解,趁热过滤,滤液加入环已烷,冷却至0℃,保温2小时,过滤,用硫辛酸杂质A约1-2倍量环已烷洗涤,滤干,于30-35℃减压干燥12小时,得到硫辛酸杂质A,收率44.9%-46.1%,熔点:68-70℃,含量≧99.0%。优选地,所述S1与S2中双氯单酯、硫磺和硫化钠的摩尔比为1:2-3:1。优选地,所述S4中甲苯的量为双氯单酯投入量的1.5-2倍。优选地,所述乙酸乙酯和环已烷的重量比为1:4。优选地,所述S1中乙醇浓度为70%-100%,氢氧化钠溶液浓度为10%。优选地,所述S4中盐酸浓度为5%。本专利技术的有益效果体现在:本专利技术可以制备高纯度的杂质A,收率高,且杂质A的含量≧99.0%,完全满足对α-硫辛酸质量控制的需求。具体实施方式以下结合实施例具体阐述本专利技术的技术方案,本专利技术揭示了一种硫辛酸杂质A的制备方法,其反应式如下所示,实施例一:向配有搅拌和冷凝器的500ml四口瓶中投入95%乙醇240g、硫磺6.4g和硫化钠7.8g,搅拌加热,回流后反应2小时。回流毕,滴加双氯单酯24.1g,加毕,回流4小时,蒸馏回收乙醇120g。然后加入10%氢氧化钠溶液48g,水解反应4小时,再蒸馏回收乙醇120g。蒸馏毕,冷却到25℃,滴加5%盐酸酸化至PH值2-3,用甲苯36g,提取两次,分层,合并甲苯液。向填充硅胶的层析柱中加压注入上述所得甲苯液,待全部甲苯液上柱完毕,关闭柱下开关。然后用氯仿洗脱层析柱,分别收集各组分,每组分50ml,装于烧瓶中。各组分用TLC检验,确定含有杂质A的组分。合并仅含杂质A的组分,于35℃-40℃减压蒸馏,收集氯仿,减压至干,得到硫辛酸杂质A粗品。然后,加入25g乙酸乙酯,搅拌加热溶解,趁热过滤,滤液加入75g环已烷,冷却至0℃,保温2小时,过滤,用15g环已烷洗涤,滤干,于30-35℃减压干燥12小时,得到硫辛酸杂质A约10.7g,收率44.9%,熔点:68-70℃,含量≧99.0%。实施例二:向配有搅拌和冷凝器的2L四口瓶中投入无水乙醇900g、硫磺33.6g和硫化钠27.2g,搅拌加热,回流后反应2小时。回流毕,滴加双氯单酯84g,加毕,回流4小时,蒸馏回收乙醇200g。然后加入10%氢氧化钠溶液168g,水解反应4小时,再蒸馏回收乙醇200g。蒸馏毕,冷却到25℃,滴加5%盐酸酸化至pH值为3,用甲苯168g提取两次,分层,合并甲苯液。向填充硅胶的层析柱中加压注入上述所得甲苯液,待全部甲苯液上柱完毕,关闭柱下开关。然后用氯仿洗脱层析柱,分别收集各组分,每组分50ml,装于烧瓶中。各组分用TLC检验,确定含有杂质A的组分。合并仅含杂质A的组分,于35℃-40℃减压蒸馏,收集氯仿,减压至干,得到硫辛酸杂质A粗品。然后,加入100g乙酸乙酯,搅拌加热溶解,趁热过滤,滤液加入400g环已烷,冷却至0℃,保温2小时,过滤,用60g环已烷洗涤,滤干,于30-35℃减压干燥12小时,得到硫辛酸杂质A约37.6g,收率45.2%,熔点:68-70℃,含量≧99.0%。当然本专利技术尚有多种具体的实施方式,在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案,均落在本专利技术要求保护的范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫辛酸杂质A的制备方法,其特征在于:包括如下步骤,以硫磺、硫化钠为原料,制备三硫化钠,趁热滴加双氯单酯进行环合反应,滴加氢氧化钠,进行碱性水解;再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取,收集甲苯液,对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液,最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A,其反应方程式如下:

【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸杂质A的制备方法,其特征在于:包括如下步骤,以硫磺、硫化钠为原料,制备三硫化钠,趁热滴加双氯单酯进行环合反应,滴加氢氧化钠,进行碱性水解;再通过盐酸酸化后用甲苯进行提取,收集甲苯液,对甲苯液采用硅胶层析法进行分离收集到含杂质A的洗脱液,最后对洗脱液进行精制得硫辛酸杂质A,其反应方程式如下:2.如权利要求1所述的硫辛酸杂质A的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:S1、制备三硫化钠,在反应容器中加入乙醇、硫磺、硫化钠,回流反应2小时;S2、趁热在S1中滴加双氯单酯,加毕,回流4小时,蒸馏回收一半乙醇;S3、加入氢氧化钠溶液,水解反应4小时,蒸馏回收另一半乙醇;S4、蒸馏毕,冷却到25℃,滴加盐酸酸化至pH值2-3,用甲苯提取两次,分层,合并甲苯液;S5、将S4中的甲苯液加压注入硅胶层析柱,甲苯液上柱完毕后,用氯仿洗脱层析柱,定量收集洗脱液,对洗脱液进行TLC检验,收集含杂质A的洗脱液。3.如权利要求2所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法,其特征在于:所述制备方法还包括:S6、合并富含杂质A的氯仿溶液,转移至配有搅拌、加热和冷凝装置的蒸馏容器中,加热蒸馏,收集氯仿进行循环利用,减压至干,...

【专利技术属性】
技术研发人员:俞元龙程震学
申请(专利权)人:苏州华诺医药有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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