达格列净中间体的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种达格列净中间体的晶型及其制备方法，具体涉及达格列净中间体(2S,3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基)‑2‑乙氧基‑6‑(甲基羟基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇的晶型，及其制备方法。本发明专利技术提供的晶型，其优点在于，能够将中间体高度提纯，得到纯度达99.3％以上的样品，对于提高达格列净的质量有重要的意义，并且制备工艺简单，适宜工业化的生产。

The crystal form of the Da glitazi intermediate and its preparation method

The invention discloses a farxiga intermediate crystal and a preparation method thereof, in particular to farxiga intermediates (2S, 3R, 4S, 5S, 6R) 2 (4 chlorine 3 (4 ethoxy benzyl) phenyl) 2 ethoxy (6 methyl hydroxy) crystal four hydrogen 2H pyran 3,4,5 three alcohol, and preparation method thereof. The crystal form provided by the invention has the advantage of highly purifying the intermediate and obtaining the sample with purity of more than 99.3%, which is of great significance for improving the quality of Da gulijing, and has simple preparation process and is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
达格列净中间体的晶型及其制备方法
本专利技术属于化学领域，涉及一种达格列净关键中间体的晶型A及其晶体制备方法，具体的说，本专利技术涉及(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的晶型，及其晶型制备方法。
技术介绍
达格列净(Dapagliflozin)，即2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，具有式(2)所示的结构式：是由Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca开发的用于治疗II型糖尿病(钠—葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂)。2010年12月，Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca向EMA提交申请，2012年04月，欧洲人用药务委员会推荐批准达格列净用于治疗II型糖尿病的申请。糖尿病是一组内分泌-代谢疾病，以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系统特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，甚至诱发许多致命性并发症。随着世界人口的老龄化，糖尿病已成为一种常见病、多发病，是一种严重危害人类健康的疾病。研究数据表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5亿增加到2.8亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。人体在正常状态下，调节并控制葡萄糖代谢平衡的是葡萄糖转运体。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)为一种已知的葡萄糖转运体。SGLT包括SGLT1和SGLT2,其中SGLT1表达于小肠和肾近曲小管较远端的S3节段中，吸收约10％的糖；SGLT2主要表达于肾近曲小管前SI节段中，90％以上的葡萄糖重吸收由该处的SGLT2负责。因此抑制SGLT，特别是抑制SGLT2可以进而抑制糖的重吸收，从而使糖经尿排出，降低血液中糖的浓度。如本
人员所知，一般药物的纯化是通过结晶的方式实现的，但达格列净结晶困难，并且结晶的纯化效果不理想，导致获得高纯度达格列净十分困难。作为人体用药，杂质往往会对人体产生不良影响，因此高纯度的药物是药物开发的一个重要目标。高纯度的达格列净中间体对获得高纯度的达格列净至关重要，一般制备工艺得到的达格列净中间体纯度约90％，采用如此纯度的中间体反应只能得到纯度更低的达格列净。采用柱层析的手段纯化达格列净中间体成本高，效率低，不利于工业化生产；若采用结晶手段纯化，由于自身结构原因，达格列净中间体很难结晶，因此迫切需要开发出一种可通过结晶法纯化的、化学性质稳定的达格列净中间体，从而使得达格列净纯化变得更加容易简单。
技术实现思路
本专利技术为了解决上述技术问题，提供了一种达格列净中间体。本专利技术所述达格列净中间体，其化学名称为(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-乙氧基-6-(甲基羟基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇，结构式如式(1)所示：本专利技术的另一目的在于提供了一种式(1)化合物的晶型A。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：本专利技术提供了一种式(1)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2，13.0±0.2，15.0±0.2，17.0±0.2°，18.3±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°和23.1±0.2°处具有特征峰。优选地，本专利技术所述式(1)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，9.7±0.2°，11.7±0.2°，13.0±0.2°，14.2±0.2°，15.0±0.2°，16.4±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，19.7±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°，23.1±0.2°，23.7±0.2°，24.5±0.2°，25.0±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°和32.1±0.2°处具有特征峰。进一步优选地，本专利技术所述式(1)化合物的晶型A含有正丙醇约0～15％，优选5％～10％，更优选5％～7.5％。进一步优选地，本专利技术所述式(1)化合物的晶型A的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图谱。进一步优选地，本专利技术所述式(1)化合物的晶型A的一个典型实例具有如图2所示的TGA图谱本专利技术的再一个目的在于提供了一种达格列净中间体晶型A的制备方法。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的醇溶液中结晶。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的醇溶液中结晶，以及在相同温度下，向该正丙醇溶液中滴加C5-8烃。具体地，将式(1)化合物溶解在醇溶液中，浓度为约0.1g/ml～1.0g/ml，优选0.1g/ml～0.56g/ml，更优选0.20g/ml～0.50g/ml，对包含上述式(1)化合物的正丙醇溶液进行放置或搅拌结晶。特别地，当使用过量的正丙醇加入到式(I)化合物中时，混合物可在约30℃～60℃加热溶解该化合物，然后减压浓缩得到特定浓度约0.1g/ml～2.0g/ml。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，还可以选择在溶液中添加晶种。晶种的加入包括在将C5-8烃滴加到溶液之前或过程中加入晶种。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中晶种是通过在低温下，将式(1)化合物溶于正丙醇，滴加正庚烷，析晶得到。优选地，本专利技术所述晶种的一个典型实例包括：称取大约1g式(1)化合物加入反应器中，室温条件下加入2.0mL正丙醇，将样品溶解至清，然后于-20℃条件下静置，2天后析出固体，向上述反应器中添加5ml正庚烷，搅拌24小时，将悬浊液过滤得到固体可作为晶种使用。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中式(1)化合物可以为油状或者无定形的式(1)化合物。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中结晶温度为约0℃～30℃，优选10℃～25℃，更优选20℃～25℃。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中结晶时间为约0.5h～12h，优选6h～12h。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中所述正丙醇溶液中还可以加入水，加入水的体积为式(I)化合物质量的0.05～0.5倍，优选0.1～0.2倍。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中所述C5-8烃选自正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷，优选正庚烷。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中所述C5-8烃的体积为(I)化合物质量的2～40倍，优选8～25倍，更优选11～20倍。本专利技术所述制备式(1)化合物晶型A的方法，其中晶型可用如过滤、离心等分离。分离的晶型可用例如真空干燥、直流干燥、空气干燥等方法干燥。本专利技术所述式(1)化合物晶型A不仅纯度高，而且稳定性好，对纯化达格列净提供了极大推动作用。本专利技术所述式(1)化合物晶型A的制备方法，工艺简单可控，重现性好，能够有效将中间体从反应液中分离提纯，去除反应过程中产生的杂质，使中间体的纯度从90％提升至99.3％以上。附图说明图1为实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)化合物，

【技术特征摘要】
1.式(1)化合物，2.式(1)化合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，13.0±0.2°，15.0±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°和23.1±0.2°处具有特征峰；优选其X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5±0.2°，9.7±0.2°，11.7±0.2°，13.0±0.2°，14.2±0.2°，15.0±0.2°，16.4±0.2°，17.0±0.2°，18.3±0.2°，19.7±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°，23.1±0.2°，23.7±0.2°，24.5±0.2°，25.0±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，30.6±0.2°，31.2±0.2°和32.1±0.2°处具有特征峰。3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，晶型A含正丙醇约0～15％，优选5％～10％，更优选5％～7.5％。4.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱基本如图1。5.一种权利要求2所述的晶型A的制备方法，包括在0-30℃下，从包含0.1g/ml～2.0g/ml的式(I)化合物的正丙醇溶液中结晶。6.一种权利要求2所述的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李响，余俊，于海州，王进家，何雷，杜祖银，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32