选择性孕酮受体调节剂(SPRM)方案制造技术

技术编号:17140400 阅读:44 留言:0更新日期:2018-01-27 15:21
本发明专利技术针对用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)的含有孕酮受体调节剂——即(11β,17β)‑17‑羟基‑11‑[4‑(甲基磺酰基)苯基]‑17‑(五氟乙基)雌甾‑4,9‑二烯‑3‑酮——的药物组合物,其遵循一种特定方案给药至被诊断患有子宫肌瘤的患者。另外,本发明专利技术针对一种遵循一种特定方案来治疗子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)和/或减小子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)大小并减少与子宫肌瘤相关的症状的方法,以及针对一种治疗月经大出血(HMB)的方法。

Selective progesterone receptor modulator (SPRM) scheme

The present invention for the treatment and / or prevention of uterine leiomyomas (fibroids, uterine leiomyoma) containing progesterone receptor modulators - (beta 11, beta 17) 17 11 [4 (hydroxy methyl sulfonyl) phenyl] 17 (five fluoroethyl) estra 4,9 diene 3 ketone - pharmaceutical compositions, which follow a specific regimen to be diagnosed with uterine myoma patients. In addition, the present invention is directed to a specific plan to follow a treatment of uterine leiomyomas (fibroids, uterine leiomyoma) and / or reduce uterine leiomyomas (fibroids, uterine leiomyoma size) and reduce the methods associated with uterine fibroids symptoms, as well as a treatment for heavy menstrual bleeding (HMB) method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性孕酮受体调节剂(SPRM)方案
本专利技术针对用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)的含有孕酮受体调节剂——即(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮——的药物组合物,其遵循一种特定方案每日给药于被诊断患有子宫肌瘤的患者。另外,本专利技术针对一种遵循一种特定方案来治疗子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)和/或减小子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)大小和与子宫肌瘤相关的症状的方法,以及针对一种治疗月经大出血(HMB)的方法。
技术介绍
子宫肌瘤(也称为子宫平滑肌瘤或肌瘤)是常见的子宫肌膜的良性肿瘤,据报道,在所有生育年龄女性中,约30-40%的生育年龄女性出现子宫肌瘤。它们可根据数量、大小和位置保持无症状或导致出血异常和/或大块相关的症状(bulk-relatedsymptoms)。各种各样的药物治疗用于轻微疾病的症状导向疗法(例如复合口服避孕药、孕激素、铁补充剂)。对于短期治疗和/或作为外科手术的前体,促性腺素释放激素激动剂代表最有效的药物治疗。然而,由于低雌激素副作用,它们的使用限于6个月。为了确定性地治疗症状性平滑肌瘤,目前治疗选择主要是外科手术。子宫肌瘤是子宫切除的主要原因。目前子宫切除是唯一的确定性治疗,并消除了复发的可能性。各种各样的研究表明纤维瘤生长的类固醇依赖性,其中孕酮具有关键作用。这由以下事实支持:已证明孕酮受体(PR)拮抗剂——如米非司酮(mifenpristone,RU486)——减小纤维瘤的大小和减少相关症状。因此,PR拮抗剂可能提供了一种有前景的治疗替代方案,其满足症状性纤维瘤的药物长期治疗的需要,其中口服有效剂不具有临床相关副作用。米非司酮(RU486)公开于EP057115。Spitz等人在CurrentOpinioninObstetricsandGynecology,2009,21:318-324中公开了在子宫肌瘤的治疗中有效的化合物,其中这与疼痛减少和出血减少以及生活质量改进和纤维瘤大小减小有关。长期治疗与子宫内膜增厚相关,这由超声和子宫内膜的组织学变化证实。子宫内膜的变化例如子宫内膜增厚似乎与囊状腺扩张相联系。具有氟化的17α-侧链的孕酮受体拮抗剂公开于WO98/34947和Fuhrmann等人,J.Med.Chem.43,5010-5016(2000)。在PEARLI和PEARLII试验(NEnglJMed.2012;366:409-420)中,在最长达13周内对由于纤维瘤的存在而患有过度子宫出血的女性随机给予醋酸乌利司他(uliprsalacetate,5mg对比10mg,口服,每日一次)对比安慰剂或肌肉内注射醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)。WO2009/134178公开治疗子宫内膜增生的方法,其中在6个月的治疗方案中使用孕酮拮抗药例如CDB-4124。不幸的是,服用较低浓度的CDB-4124导致治疗期间子宫内膜显著增厚。WO2004/098517公开了一种方案,其中连续50天以上给予女性雌激素和孕酮的复合剂型。
技术实现思路
本专利技术针对一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)的药物组合物,其包含下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1),或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括其所有结晶变体,其中化合物1在十二(12)周最长达二十四(24)周的期间给药,随后是间断期,在间断期中将化合物1的给药间断直到出现一(1)次或两(2)次出血事件;任选地给药期和间断期重复至少一(1)次。另外,本专利技术针对一种通过将含有化合物1的药物组合物给药至患者来治疗子宫肌瘤和减小子宫肌瘤大小及减少与子宫肌瘤相关症状以及用于治疗月经大出血(HMB)的方法。化合物1是有效的选择性孕酮受体调节剂(SPRM),更特别是竞争性孕酮受体(PR)拮抗剂,其导致了治疗子宫肌瘤的供选方案。在用化合物1治疗的健康受试者中观察到闭经,这最初公开于WO2011/009531A1中。闭经符合治疗的主要目的,即控制过度子宫出血。出乎意料地,现已发现,使用化合物1进行长期治疗对于有需要的患者是安全的。实际上,闭经在早期阶段观察到且具有高强度。此外,观察到排卵抑制,发现骨盆痛减少,没有子宫内膜增长(TEAE)的报告,且子宫肌瘤大小明显减小。最后,没有主要安全性发现的报告。另外,已发现,短的间断期(具有一次或两次出血事件)已经在一次出血之后解决了PAEC。具体实施方式在第一方面中,本专利技术针对一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)的药物组合物,其包含下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括其所有结晶变体,其中化合物1在四(4)周至一(1)年、优选地十二(12)周最长达二十四(24)周的期间给药。在一个实施方案中,药物组合物针对的是这样的子宫肌瘤的治疗和/或预防,其中化合物1在十二(12)周最长达二十四(24)周的期间给药,随后是间断期,在间断期中将化合物1的给药间断直到出现一(1)次或两(2)次出血事件;任选地给药期和间断期重复至少一(1)次。在一个实施方案中,药物组合物针对的是这样的子宫肌瘤的治疗和/或预防,其中在治疗期间另外实现闭经。优选地,至少在给药3周后实现闭经。优选地,至少90%的用化合物1治疗的患者在3周或12周后实现闭经。更优选地,至少90%的用化合物1治疗的患者在3周后实现闭经。在一个实施方案中,药物组合物针对的是这样的子宫肌瘤的治疗和/或预防,其中在步骤a)期间另外实现排卵抑制。优选地,至少在给药3周后实现排卵抑制。在一个实施方案中,药物组合物针对的是这样的子宫肌瘤的治疗和/或预防,其中化合物1每日给药。在一个实施方案中,药物组合物针对的是这样的子宫肌瘤的治疗和/或预防,其中化合物1以1mg至5mg的剂量每日给药。在一个实施方案中,药物组合物针对的是这样的子宫肌瘤的治疗和/或预防,其中按照需要重复化合物1的给药期。优选地,化合物1的给药期重复至少一(1)次但不超过五(5)次。更优选地,化合物1的给药期重复至少两(2)次至三(3)次。在一个实施方案中,本专利技术针对一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)的药物组合物,其包括下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括其所有结晶变体,其中化合物1在十二(12)周、十六(16)周、二十(20)周或二十四(24)周的期间给药,随后间断,其中将化合物1的给药间断直到出现一(1)次或两(2)次出血事件;任选地给药期和间断期重复至少一(1)次。在一个实施方案中,本专利技术针对一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤(肌瘤,子宫平滑肌瘤)的药物组合物,其包括下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括其所有结晶变体,其中2本文档来自技高网
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<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/05/201680029060.html" title="选择性孕酮受体调节剂(SPRM)方案原文来自X技术">选择性孕酮受体调节剂(SPRM)方案</a>

【技术保护点】
一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤的药物组合物,其包含下式的(11β,17β)‑17‑羟基‑11‑[4‑(甲基磺酰基)苯基]‑17‑(五氟乙基)雌甾‑4,9‑二烯‑3‑酮(化合物1)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.18 EP 15001475.11.一种用于治疗和/或预防子宫肌瘤的药物组合物,其包含下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括其所有结晶变体,其中化合物1在四(4)周至一(1)年、优选十二(12)周最长达二十四(24)周的期间每日给药。2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)的给药期之后是间断期,其中将化合物1的给药间断直到出现一(1)次或两(2)次出血事件,且给药期和间断期重复至少一(1)次。3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物,其中化合物1在十二(12)周、十六(16)周、二十(20)周或二十四(24)周的期间给药。4.一种通过将药物组合物给药至患者来治疗子宫肌瘤的方法,所述药物组合物包含下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)或盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括其所有结晶变体,其中化合物1在四(4)周至一(1)年、优选十二(12)周最长达二十四(24)周的期间每日给药,随后间断,其中将化合物1的给药间断直到出现一(1)次或两(2)次出血事件;任选地给药和间断重复至少一(1)次。5.一种通过将药物组合物给药至患者来减小子宫肌瘤大小和/或减少与子宫肌瘤相关的症状的方法,所述药物组合物包含下式的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-...

【专利技术属性】
技术研发人员:C·塞茨R·克瑙斯S·佐恩
申请(专利权)人:拜耳医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:德国,DE

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