一种17‑羟基腈甾体衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及一种种17‑羟基腈甾体衍生物的制备方法。本发明专利技术以3，17‑二酮甾体化合物(I)为原料，将3，17‑二酮甾体化合物(I)与丙酮氰醇在弱有机碱的溶液中反应得到17‑β羟基腈甾体衍生物(II)，中间体(II)与丙酮氰醇在强碱溶液中反应得到17‑α羟基腈甾体衍生物(III)。该发明专利技术新工艺原料易得，操作简单，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。

A preparation method of 17 hydroxy nitrile steroidal derivatives

The invention relates to a preparation method of steroidal compounds, in particular to a variety of 17 hydroxynitrile steroidal derivatives preparation method. The invention takes 3, 17 two steroid compound (I) as raw materials, 3, 17 and two steroid compound (I) and acetone cyanohydrin in solution of weak organic bases by the reaction of 17 hydroxy nitrile steroidal derivatives (II), intermediate (II) and acetone cyanohydrin. The solution by the reaction of 17 alpha hydroxy nitrile steroidal derivatives (III). The new process is easy to get raw material and easy to operate, which can effectively control the side reaction, improve the yield and quality of the reaction. In the process design, it does not involve high risk reaction and is easy to industrialize. There is no high pollution reaction and the pressure of environmental protection is reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种17-羟基腈甾体衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法,尤其涉及一种17-羟基腈甾体衍生物的制备方法。
技术介绍
C17二羟基丙酮侧链是甾体激素药物的基本特征。以1,4-雄甾二烯-3,17-二酮(ADD)、4-雄甾-烯-3,17-二酮(4AD)、9α-羟基-雄甾-烯-3,17-二酮(9-OH-AD)或相应的衍生物制备皮质激素药物的关键是将C17位酮羰基转化为二碳侧链。利用酮羰基的氰化加成反应,生成α-羟基腈(又称氰醇),是在碳链上增加碳原子的方法之一。目前制备甾体17α-羟基腈甾体衍生物的常用方法有两种,方法一：采用氰化钠在酸性条件下制备17-α羟基腈甾体衍生物,这种方法优点是成本较低,但该种方法存在一个较大的缺陷,该方法中有氢氰酸产生,从安全生产的角度存在很大的风险；方法二：使用丙酮氰醇在甲醇或甲醇/水的混合溶剂中,在碱性(如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等)条件下制备,由于反应体系碱性强,反应时间长,反应中会产生4,5-氰基加成副产物,影响产物质量和收率。例如：中国专利CN87106868以及文献steroids,1990,v55,p109报道了由9α-羟基-AD为起始物制备9,17α-二羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮的两种方法,收率较低。方法一：室温条件下,以甲醇和乙酸为溶剂,9-α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮(250mg)与氰化钾(250mg)搅拌反应17小时。经后处理得到纯的17-β-氰基-9α,17α-二羟基雄-4-烯-3-酮(170mg),质量收率仅68％。方法二：9-α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮(250mg)、丙酮氰醇(375μl)和50％氢氧化钠水溶液三者混合物加热至澄清,室温下静置过夜,经后处理得到纯的17-β-氰基-9-α,17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮(99mg),质量收率仅39.6％。丙酮氰醇也是一种剧毒物,当采用方法二时,为了提高收率,一般会增加丙酮氰醇的用量,丙酮氰醇与起始物的投料摩尔比一般大于5:1。另外,当采用丙酮氰醇法,不同的起始物,不同的反应条件,例如：溶剂种类和构成、碱性试剂的种类,都会对最终产物的构型产生影响。例如,2006年复旦大学张蓓娜的博士论文《天然甾醇资源的利用——1、2甲氧基雌二醇的合成2、从ADD合成高效皮质激素结构转化关键方法的探索和研究》中提到,4AD在碱性条件下与丙酮氰醇反应时,会生成4-雄甾-烯-3-酮-17-β羟基腈和4-雄甾-烯-3-酮-17-α羟基腈两种异构体,甲醇/水的溶剂比例会影响最终产物的构型。文献steroids,1990,v55,p109报道了在相同的反应条件下,不同的底物与丙酮氰醇反应得到了构型不同的氰化物,9-α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮与丙酮氰醇/氢氧化钠/水反应得到17-β-氰基-9-α,17-α-二羟基雄-4-烯-3-酮,但是在相同反应条件下,4AD得到了构型相反的17α-氰基-17β-羟基雄-4-烯-3-酮。然而,中国专利CN104497089报道了9α-羟基雄-4-烯-3,17-二酮与丙酮氰醇/碳酸钾/甲醇/水反应得到了17-α-氰基-9-α,17β-二羟基雄-4-烯-3-酮。文献steroids,2013v78,p1339报道了4AD与丙酮氰醇在不同条件下得到了构型相反的氰化物,当4AD与丙酮氰醇/碳酸钠/甲醇/水反应得到了17β-氰基-17α-羟基雄-4-烯-3-酮,当4AD、丙酮氰醇在三乙胺存在下反应却得到了17α-氰基-17β-羟基雄-4-烯-3-酮。文献steroids,2006v71,p,908报道了4AD和ADD分别在丙酮氰醇/甲醇/碳酸钾条件下反应,得到了构型不同的产物,前者得到了17β-氰基-17α-羟基雄-4-烯-3-酮,后者得到了17α-氰基-17β-羟基雄-1,4-二烯-3-酮。可见,3,17-二酮甾体化合物与丙酮氰醇反应制备甾体17位氰化物时,反应过程较为复杂,需要注意的影响因素很多。
技术实现思路
一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是将3,17-二酮甾体化合物(I)与丙酮氰醇在弱有机碱的溶液中反应得到17-β羟基腈甾体衍生物(II),中间体(II)与丙酮氰醇在强碱溶液中反应得到17-α羟基腈甾体衍生物(III),为下列结构：＝或-或为双键或单键；R为H或CH3,所述弱有机碱选自羧酸盐、吡啶或吡啶同系物中的一种或几种,所述的强碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、亚硫酸盐或有机胺中的一种或几种,所述的有机胺不包括吡啶和吡啶同系物。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的弱有机碱选自醋酸钾、醋酸钠、甲酸钠、柠檬酸钠、醋酸铵、吡啶或吡啶同系物中的一种或几种,所述的强碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、三乙胺、乙二胺、六氢吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或DBU中的一种或几种。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述弱有机碱选自醋酸钾、醋酸钠或吡啶,所述的强碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或亚硫酸钠。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的弱有机碱为醋酸钾,所述的强碱为碳酸钾。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是在步骤一中,按照重量比计算,化合物(I)与丙酮氰醇的投料比为1:0.6-1.0,化合物(I)与弱有机碱的投料比为1:0.05-0.2；在步骤二中,按照重量比计算,化合物(II)与丙酮氰醇的投料比为1:0.1-0.5,化合物(II)与强碱的投料比为1:0.02-0.2。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的步骤一和步骤二的反应温度为35-50℃。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的步骤一和步骤二的反应温度为42-47℃。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的步骤一的溶剂选自水、低级醇中的一种或几种,所述的步骤二的溶剂选自水、低级醇、氯代烃中的一种或几种。所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的步骤一和步骤二的溶剂选自水、甲醇中的一种或几种。所述的一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法,其特征是所述的3,17-二酮甾体化合物(I)选自1,4-雄甾二烯-11α-羟基-3,17-二酮、1,4-雄甾二烯-11β-羟基-3,17-二酮、4-雄甾-烯-3,17-二酮、9α-羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮、16α-甲基-1,4,9-雄甾三烯-3,17-二酮、4-雄甾-烯-3,11,17-三酮、1,4-雄甾二烯-3,11,17-三酮、16α-甲基-4,9-雄甾二烯-3,17-二酮、4,9-雄甾二烯-3,17-二酮。本专利技术的技术优势在于：1.能够提高17-α羟基腈甾体衍生物的收率,减少副产物的生成。2.反应体系稳定,实验重复性强,对于多种底物具有普遍适用性。3.步骤一可以仅采用水作为溶剂,整个反应过程可以减少有机溶剂的用量,同时减少了有毒物质丙酮氰醇的用量,降低成本,也更为绿色环保。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述,这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种17‑α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法，其特征是将3，17‑二酮甾体化合物(I)与丙酮氰醇在弱有机碱的溶液中反应得到17‑β羟基腈甾体衍生物(II)，中间体(II)与丙酮氰醇在强碱溶液中反应得到17‑α羟基腈甾体衍生物(III)，

【技术特征摘要】
1.一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法，其特征是将3，17-二酮甾体化合物(I)与丙酮氰醇在弱有机碱的溶液中反应得到17-β羟基腈甾体衍生物(II)，中间体(II)与丙酮氰醇在强碱溶液中反应得到17-α羟基腈甾体衍生物(III)，为下列结构：为双键或单键；R为H或CH3,所述弱有机碱选自羧酸盐、吡啶或吡啶同系物中的一种或几种，所述的强碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、亚硫酸盐或有机胺中的一种或几种，所述的有机胺不包括吡啶和吡啶同系物。2.如权利要求1所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法，其特征是所述的弱有机碱选自醋酸钾、醋酸钠、甲酸钠、柠檬酸钠、醋酸铵、吡啶或吡啶同系物中的一种或几种，所述的强碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠、三乙胺、乙二胺、六氢吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或DBU中的一种或几种。3.如权利要求2所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法，其特征是所述弱有机碱选自醋酸钾、醋酸钠或吡啶，所述的强碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或亚硫酸钠。4.如权利要求3所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法，其特征是所述的弱有机碱为醋酸钾，所述的强碱为碳酸钾。5.如权利要求1-4任一所述一种17-α羟基腈甾体衍生物(III)的制备方法，其特征是在步骤一中，按照重量比计算，化合物(I)与丙酮氰醇的投料比为1:0.6-1.0，化合物(I)与弱有机碱的投...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟，王淑丽，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12