头孢替坦二钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：（1）制备第一中间体；（2）萃取分离；（3）制备第二中间体；（4）结晶分离；（5）制备头孢替坦酸粗品；（6）头孢替坦酸纯化；（7）制备头孢替坦酸二钠。本发明专利技术一种头孢替坦二钠的制备方法，工艺简单，反应条件温和，反应过程的可控性佳，产品收率高，所得的头孢替坦二钠的纯度高，杂质含量低，外观质量好、药性稳定，其在临床中具有广阔的应用前景。

Preparation of ceftaetan two sodium

The invention discloses a preparation method of Tanzania two cefotetan sodium, which comprises the following steps: (1) preparation of the first intermediate (2); extraction and separation; (3) preparation of second intermediates; (4) crystallization; (5) preparation of cefotetan acid crude products; (6) of cefotetan acid purification; (7) preparation of cefotetan acid sodium two. The invention relates to a method for the preparation of simple, Tanzania two sodium process, mild reaction conditions and controllable reaction process, high product yield, income of cefotetan sodium two high purity, low impurity content, good appearance quality, resistance and stability, and has broad application prospect in the clinical application.

【技术实现步骤摘要】
头孢替坦二钠的制备方法
本专利技术涉及医药合成
，特别是涉及一种头孢替坦二钠的制备方法。
技术介绍
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。在中国，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。头孢类抗生素是有效治疗感染性疾病的主要药物之一。头孢替坦二钠为半合成广谱头孢霉素，作用与第三代头孢菌素近似，对格兰氏阴性和阳性需氧菌均具有很强的杀菌作用，对质粒和染色体介导的β-内酰胺酶稳定，其化学结构式如下：现有头孢替坦二钠的合成方法，存在工艺复杂、产品纯度低、外观质量差、收率低等缺陷。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种头孢替坦二钠的制备方法，能够解决现有制备工艺存在的上述不足之处。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：（1）制备第一中间体：以7-MAC为起始原料，溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，与溴乙酰溴发生酰胺化反应，生成第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；（2）萃取分离：向步骤（1）中所得反应液中加入萃取剂，震荡分离出有机层，并用强酸洗涤，然后进行干燥、过滤、减压蒸除溶剂，得到油状第一中间体；（3）制备第二中间体：将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中加入苯甲醚和三氟乙酸，使之发生反应，制备第二中间体7-氨基-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；（4）结晶分离：向步骤（3）所得反应液中加入醚，过滤，滤饼用少量醚洗涤，减压干燥，得到白色固体状的第二中间体；（5）制备头孢替坦酸粗品：低温条件下，将步骤（4）所得第二中间体分批加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中，然后调节混合溶液的pH值至碱性，搅拌使之反应，经过滤、洗涤、干燥得到头孢替坦酸粗品；（6）头孢替坦酸纯化：将步骤（5）所得头孢替坦酸粗品配置成丙酮水悬浮液，室温下分批加入过量碳酸氢钠搅拌溶解，然后用活性炭吸附、过滤，低温条件下调节pH值至酸性，经搅拌、抽滤、干燥，得到纯化的头孢替坦酸；（7）制备头孢替坦酸二钠：低温条件下，将步骤（6）所得头孢替坦酸溶于纯化水中，然后分批加入碳酸氢钠，搅拌溶解并调控溶液的pH值低于6，再加入活性炭过滤，滤液经滤膜过滤、除菌、冷冻干燥，得到所述头孢替坦二钠；。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述有机溶剂为乙酸乙酯和N,N-二甲基苯胺；所述7-MAC与N,N，-二甲基苯胺和溴乙酰溴的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5；所述反应条件为：-5～0℃，50～80r/min的搅拌速率，15～30min。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述萃取剂为体积比为1:3～5的冰水和乙酸乙酯的混合物；所述强酸为0.2～0.5mol/L的盐酸溶液。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述第一中间体、苯甲醚和三氟乙酸的摩尔比为1:8～12:4～6；所述反应条件为：-5～0℃，30～50r/min的搅拌速率，20～40min。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述醚为乙醚、丙醚或异丙醚中的至少一种。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述低温条件为2～8℃；所述pH值为7.5～9；所述反应条件为：15～30℃，30～80r/min的搅拌速率，3～8h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述碳酸氢钠的加入方法为：先以30～50g/批的量加入碳酸氢钠，每批加入后，搅拌1～3h使之溶解后，再加入下一批，依次类推，直至加入的碳酸氢钠不溶解为止。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述pH值调节方法为：-5～5℃下，搅拌加入5～8mol/L的盐酸溶液调节pH值小于3。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（7）中，所述低温条件为-5～10℃；所述滤膜过滤的方法为：先经过0.25μm的尼龙滤芯过滤，再经过0.2～0.3μm的滤膜过滤，最后经10～50nm的纳滤膜过滤。本专利技术的有益效果是：本专利技术一种头孢替坦二钠的制备方法，工艺简单，反应条件温和，反应过程的可控性佳，产品收率高，所得的头孢替坦二钠的纯度高，杂质含量低，外观质量好、药性稳定，其在临床中具有广阔的应用前景。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。本专利技术实施例包括：本专利技术揭示了一种头孢替坦二钠的制备方法，以7-氨基-7-甲氧基-3-1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）为起始原料，与溴乙酰溴在低温条件下进行酰胺化反应，得到7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（中间体1），该步产物不经分离直接进行下步反应得到产物7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（中间体2），最后与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）反应得到头孢替坦酸，酸转钠盐后经无菌过滤、冷冻干燥、粉碎处理得头孢替坦二钠无菌粉。反应式如下：具体包括如下步骤：（1）制备第一中间体：以7-MAC为起始原料，先溶于乙酸乙酯中，在冰浴条件下，再加入N,N-二甲基苯胺，然后滴加溴乙酰溴，在-5～0℃，50～80r/min的搅拌速率的条件下发生酰胺化反应15～30min，生成第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；其中，所述7-MAC与N,N，-二甲基苯胺和溴乙酰溴的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5；（2）萃取分离：向步骤（1）中所得反应液中加入以1:3～5的体积比混合的冰水和乙酸乙酯，震荡分离出有机层，并用0.2～0.5mol/L的盐酸溶液洗涤有机层3次以上，然后用水硫酸钠干燥，过滤，滤液在50℃下减压蒸馏去除有机溶剂，得到油状第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；（3）制备第二中间体：将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在-5～0℃冰浴条件下，向其中缓慢加入苯甲醚和三氟乙酸，并在30～50r/min的搅拌速率下使之反应20～40min，制备第二中间体7-氨基-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；其中，所述第一中间体、苯甲醚和三氟乙酸的摩尔比为1:8～12:4～6；（4）结晶分离：向步骤（3）所得反应液中加入乙醚、丙醚或异丙醚，过滤，滤饼用少量上述醚洗涤，45℃下减压干燥，得到白色固体状的第二中间体；（5）制备头孢替坦酸粗品：2～8℃的低温条件下，将步骤（4）所得第二中间体分批加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中，然后用碳酸氢钠调节混合溶液的pH值为7.5～9，在15～30℃及30～80r/min的搅拌速率下使之反应3～8h，经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）制备第一中间体：以7‑MAC为起始原料，溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，与溴乙酰溴发生酰胺化反应，生成第一中间体7‑溴乙酰胺‑7‑甲氧基‑3‑（1‑甲基‑1H‑5‑四唑基）硫甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲酯；

【技术特征摘要】
1.一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）制备第一中间体：以7-MAC为起始原料，溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，与溴乙酰溴发生酰胺化反应，生成第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；（2）萃取分离：向步骤（1）中所得反应液中加入萃取剂，震荡分离出有机层，并用强酸洗涤，然后进行干燥、过滤、减压蒸除溶剂，得到油状第一中间体；（3）制备第二中间体：将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中加入苯甲醚和三氟乙酸，使之发生反应，制备第二中间体7-氨基-7-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；（4）结晶分离：向步骤（3）所得反应液中加入醚，过滤，滤饼用少量醚洗涤，减压干燥，得到白色固体状的第二中间体；（5）制备头孢替坦酸粗品：低温条件下，将步骤（4）所得第二中间体分批加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中，然后调节混合溶液的pH值至碱性，搅拌使之反应，经过滤、洗涤、干燥得到头孢替坦酸粗品；（6）头孢替坦酸纯化：将步骤（5）所得头孢替坦酸粗品配置成丙酮水悬浮液，室温下分批加入过量碳酸氢钠搅拌溶解，然后用活性炭吸附、过滤，低温条件下调节pH值至酸性，经搅拌、抽滤、干燥，得到纯化的头孢替坦酸；（7）制备头孢替坦酸二钠：低温条件下，将步骤（6）所得头孢替坦酸溶于纯化水中，然后分批加入碳酸氢钠，搅拌溶解并调控溶液的pH值低于6，再加入活性炭过滤，滤液经滤膜过滤、除菌、冷冻干燥，得到所述头孢替坦二钠；。2.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述有机溶剂为乙酸乙酯和N,N-二甲基苯胺；所述7-MAC与...

【专利技术属性】
技术研发人员：王多平，卫耿虎，史加桂，芦丽欢，
申请(专利权)人：江苏汉斯通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32