烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途制造技术

提供了用于在皮肤和皮肤病症的治疗护理中使用的烟酸核苷(NAR)、烟酰胺核苷(NR)及还原的NAR和NR的衍生物(包括1‑(2’,3’,5’‑三乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)‑1,4‑二氢烟酸(4a))以及含有其和/或烟酰胺核苷的还原衍生物形式(包括1‑(2’,3’,5’‑三乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)‑1,4‑烟酰胺(2))的组合物。在一些实施例中，本发明专利技术涉及含有一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物或其前药或盐的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明专利技术涉及使用一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物或其前药、溶剂化物或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。

Nicotinic nucleoside or nicotinamide nucleoside composition, their reductive derivatives and their uses

For use in the treatment of nucleoside niacin skin care and skin disorders in the offer (NAR), nicotinamide riboside (NR) and the reduction of NAR and NR derivatives (including 1 (2 ', 3', 5 'three acetyl beta D ribofuranosyl) 1,4 two hydrogen nicotinic acid (4a)) and reducing and / or its derivatives form containing the nicotinamide riboside (including 1 (2', 3 ', 5' three acetyl beta D ribofuranosyl) 1,4 nicotinamide (2)) of the composition. In some embodiments, the invention relates to pharmaceutical compositions and cosmetic compositions containing one or more NR, NAR, NRH or NARH derivatives or their prodrugs or salts. In other embodiments, the present invention relates to the use of one or more NR, NAR, NRH or NARH derivative or prodrug thereof, solvates or salt promote cells and tissues of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) level in cells increased to improve the survival of cells and tissues and whole cell and tissue health.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途
在某些实施例中，本专利技术涉及含有以下项的药物组合物和化妆品组合物：烟酰胺核苷(“NR”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)；烟酰胺核苷还原形式(“NRH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)；烟酸核苷(“NAR”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)；或烟酸核苷还原形式(“NARH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)。在其他实施例中，本专利技术涉及使用以上化合物促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。
技术介绍
使用NAD+的酶在DNA修复过程中起一定作用。确切地说，聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)，尤其是PARP-1，由DNA链断裂激活并且影响DNA修复。PARP消耗作为腺苷二磷酸核糖(ADPR)供体的NAD+并且使聚(ADP-核糖)合成核蛋白如组蛋白和PARP本身。尽管PARP活性有利于DNA修复，但是PARP的过度激活可以引起细胞内NAD+显著消耗，从而导致细胞坏死。NAD+代谢对于基因毒性的表观敏感性已引起对抑制PARP作为改善细胞存活的方式的药理学研究。大量报告已显示PARP抑制增加遭受基因毒性的细胞中的NAD+浓度，从而导致细胞坏死降低。然而，仍然发生因毒性导致的细胞死亡，推测是因为细胞能够完成由基因毒性激活的凋亡途径。因此，即使在PARP抑制的情况下，大量的细胞死亡仍是DNA/大分子损伤的结果。此结果表明改善基因毒性中的NAD+代谢可以部分有效地改善细胞存活但是调节凋亡敏感性的其他参与者如sirtuin也可以在细胞对基因毒素的响应中起重要作用。确定组织中化学毒性和辐射毒性的影响的生理机制和生化机制是复杂的，并且有证据表明NAD+代谢是细胞应激响应途径中的重要参与者。例如，已显示通过烟酰胺/烟酸单核苷酸过表达上调NAD+代谢能抵抗神经元轴突变性，并且目前已显示药理学上使用的烟酰胺能提供胎儿乙醇综合征和胎儿局部缺血模型中的神经元保护。这些保护作用可能归因于上调的NAD+生物合成，这增加在基因毒性应激过程中遭受消耗的可用NAD+库。此NAD+消耗由PARP酶介导，所述酶由DNA损伤激活并且可以消耗细胞NAD+，从而导致坏死性死亡。与上调的NAD+生物合成共同起作用的另一种增强的细胞保护机制是激活由sirtuin调节的细胞保护转录程序。与NAD+和sirtuin有关的细胞和组织保护的实例包括SIRT1为创伤和基因毒性相关的神经保护所需的发现。SIRT1还可以通过减少的NFKB信号传递来降低β淀粉样蛋白的小神经胶质依赖性毒性。SIRT1和增加的NAD+浓度提供阿尔茨海默氏病模型中的神经保护。sirtuin是具有蛋白质脱乙酰酶和ADP-核糖转移酶活性的上调应激响应途径的NAD+依赖性酶。有证据指示SIRT1由卡路里限制进行上调并且在人类中可通过下调p53和Ku70功能提供抵抗凋亡的细胞。此外，SIRT1上调活性氧(“ROS”)解毒中涉及的蛋白质如MnSOD的FOXO依赖性转录。已显示sirtuinSIRT6参与DNA修复途径并且帮助维持基因组稳定性。关于包括烟酰胺核苷的烟碱基核苷，各种用途已在美国专利号8,106,184和8,383,086中提出，将所述专利通过引用结合在此。因此，假设用于在治疗若干人类皮肤障碍中使用的细胞保护剂，包括NR和NAR的衍生物和还原形式(即“NRH”和“NARH”)将有效治疗或预防氧化损伤和帮助维持健康人类皮肤。如果可以找到新的NR、NAR、NRH和NARH衍生物并且可以找到在维持健康人类皮肤的局部护肤组合物中使用NR、NAR、NRH和NARH及其已知或新颖衍生物或盐的方式，则这将代表对本领域做出有用的贡献。此外，如果可以找到在维持健康人类皮肤的化妆品或药用化妆品组合物中使用NR、NAR、NRH和NARH及其已知或新颖衍生物或盐的方式，则这也将代表对本领域做出有用的贡献。
技术实现思路
NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药或盐被设计成有助于使用局部给予将NR或NAR(或其还原形式NRH和NARH)递送到(哺乳动物、人等)的皮肤中。确切地说，这些衍生物由于其更有效的递送(由于增加的亲脂性)而将在皮肤中具有更好的功效。这些NAD前体的更有效的递送将增强其用于护理或治疗皮肤和皮肤病症的能力。在一些实施例中，本专利技术涉及NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐。在其他实施例中，本专利技术涉及含有NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本专利技术涉及使用NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。在其他实施例中，本专利技术涉及将有助于增强向皮肤递送这些分子的其他确定的NAD+前体分子(“NMN”、“NaMN”及其还原形式)的衍生物。提供了用于治疗或预防个体的皮肤中的氧化损伤的细胞保护性方法，包括向对这样的治疗有需要的个体局部给予治疗有效量的NR、NAR、NRH和/或NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐，包括选自以下项的化合物：1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)或其盐、前药或溶剂化物，借此使皮肤细胞保持活力。附图说明图1描绘了在补充有胎牛血清(“FBS”)的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mMH2O2；阳性H2O2对照；+0.1mMNRH三乙酸酯(“NRH-TA”，2)；+0.3mMNRH三乙酸酯(2)；+1mMNRH三乙酸酯(2)；+0.1mMNARH三乙酸酯(“NARH-TA”，4a)；+0.3mMNARH三乙酸酯(4a)；以及+1mMNARH三乙酸酯(4a)。数据被表示为相对于阳性(1mMH2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。图2描绘了图1的实验的重复。图3描绘了图1和2的实验的复合图。图4描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mMH2O2；阳性H2O2对照；+5mM还原烟酸核苷(NARH，II-H)；+1mMNARH(II-H)；+0.04mMNARH(II-H)；以及0.2mMNARH(II-H)。数据被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(II‑Hc)的化合物或其盐、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.16 US 62/133,8451.一种具有化学式(II-Hc)的化合物或其盐、溶剂化物或前药：其中R1选自氢和(C1-C4)烷基；其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环；R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；并且R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；其条件是R1不是乙基。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸或其盐、溶剂化物或前药。3.一种用于治疗或预防个体中的皮肤损伤的细胞保护性方法，所述方法包括向对这样的治疗有需要的所述个体给予治疗有效量的至少一种具有化学式(I-Ha)的化合物或其盐、溶剂化物或前药：其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环；R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；并且R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；或具有化学式(II-Hc)的化合物或其盐、溶剂化物或前药其中R6、R7和R8是如上针对具有化学式(I-Ha)的化合物所定义的并且其中R1选自氢和(C1-C4)烷基。4.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述个体是人。5.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药被提供在包含药学上可接受的载体的组合物中。6.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述给予方法选自下组，该组由以下各项组成：口服、局部、舌下、经颊、眼睛、肺部、直肠、肠胃外、鼻、静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内、真皮内、透皮以及皮下。7.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中皮肤损伤选自下组，该组由以下各项组成：氧化损伤、衰老、浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性降低、皮肤紧致性降低、皮肤紧密度降低、屏障功能降低、皮肤从变形的回复力降低、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性、胶原分解及其组合。8.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药选自下组，该组由以下各项组成：还原的烟酸核苷(NARH)、还原的烟酰胺核苷(NRH)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(NRH-TA)以及1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(NARH-TA)。9.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物是1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(NRH-TA)或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(NARH-TA)的盐，其平衡离子选自下组，该组由以下各项组成：钠、钾、锂、镁和钙。10.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中针对总剂量，所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药的所述治疗有效量基于所述组合物的总重量在按重量计约0.01％至按重量计约50％的范围内。11.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中针对总剂量，所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药的所述治疗有效量基于所述组合物的总重量在按重量计约0.1％至按重量计约10％的范围内。12.如权利要求9所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约75％...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑞安·德林杰，M·尤金妮娅·米高德，P·瑞德帕斯，特洛伊·鲁尼穆斯，理查德·坎宁安，
申请(专利权)人：可劳迈戴斯有限公司，英国贝尔法斯特女王大学，
类型：发明
国别省市：美国,US