N‑芳烷基羰基‑哌嗪和N‑芳烷基羰基‑高哌嗪化合物以及包含它们的个人护理组合物制造技术

包含N‑芳烷基羰基‑哌嗪和/或N‑芳烷基羰基‑高哌嗪的个人护理组合物。当这些化合物用于个人护理组合物中时，它们已被意外地证明增强细胞增殖和表皮厚度，即与看起来更年轻、健康的皮肤相关的特征。

N aralkyl piperazine carbonyl and N aryl alkyl carbonyl homopiperazine compounds and personal care compositions containing them

Contains the N aralkyl piperazine carbonyl and / or N aryl alkyl carbonyl homopiperazine personal care compositions. When these compounds are used in personal care compositions, they have been unexpectedly proved to enhance cell proliferation and epidermal thickness, which is related to the skin that looks younger and healthier.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-芳烷基羰基-哌嗪和N-芳烷基羰基-高哌嗪化合物以及包含它们的个人护理组合物
本专利技术涉及新型的N-芳烷基羰基-哌嗪和N-芳烷基羰基-高哌嗪化合物以及包含一种或多种所述化合物的个人护理组合物。
技术介绍
看起来年轻而健康的皮肤是全世界期望的特性，能够改善我们皮肤外观的化妆品的市场巨大且正在增长。随着年龄的增长，我们维持看起来年轻而健康的皮肤的天然能力减弱，因此，我们的皮肤外观响应皮肤内发生的细胞水平的生物过程而变化。各种化妆品成分通过干预特定途径来调节皮肤表面处的这些过程可改善皮肤的健康和外观。化妆品成分可通过这种类型的干预调节外观的方式的许多实例有充分的文件证明。增加的细胞增殖和迁移以及表皮厚度是与看起来更年轻而健康的皮肤表型相关的一些特征。在产生此类特征的各种途径中，对毒蕈碱性胆碱能系统、特别是毒蕈碱3受体的抑制已显示出增加健康皮肤中的细胞增殖和迁移。参见例如Grando等的“Keratinocytemuscarinicacetylcholinereceptors:immunolocalizationandpartialcharacterization”JournalofInvestigativeDermatology(1995),104,95-100；Ndoye等的“Identificationandmappingofkeratinocytemuscarinicacetylcholinereceptorsubtypesinhumanepidermis”JournalofInvestigativeDermatology(1998)111,410-416；Nguyen等的“Synergisticcontrolofkeratinocyteadhesionthroughmuscarinicandnicotinicacetylcholinereceptorsubtypes”Exp.Cell.Res.(2004)294,534-549；Kurzen等的“Thenon-neuronalcholinergicsystemofhumanskin”Horm.Metab.Res.(2007)39,125-137。已在用于治疗皮肤疾病的药物中要求保护毒蕈碱受体拮抗剂。例如，WO0110427描述了抗毒蕈碱剂用于治疗包括牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、荨麻疹、痤疮等皮肤病症的用途。WO09068876描述了具有抗细菌和皮脂抑制活性的毒蕈碱受体拮抗剂在制造用于治疗细菌性皮肤感染的药剂中的用途。此外，WO09150408和WO09068876描述了组合物中的毒蕈碱受体拮抗剂用于治疗例如痤疮和脂溢性皮炎的用途。包含一些N-芳烷基羰基-哌嗪衍生物或相关结构的各种组合物已被描述于例如US20070004750(DowAgroSciences,LLC)；WO2006056752(AztrazenecaUKLimited)；Zha等的“Synthesisandstructure-activityrelationshipstudiesforhydantoinsandanaloguesasvoltage-gatedsodiumchannelligands”,JournalofMedicinalChemistry(2004)47,6519-6528；WO03037271(MilleniumPharmaceuticals)；WO9718203(MerckSharpandDohmeLimited)；Carceller等的“(Pyridylcyanomethyl)piperazinesasorallyactivePAFantagonists”,JournalofMedicinalChemistry(1992)35,4118-4134和EP441226；DiPaco等的“Derivativesofethylphenylaceticacid.I”,Farmaco,EdizioneScientifica(1956)11,540-548；Hromatka等的“Thesynthesisofnewacylpiperazines”,MonatsheftefuerChemie(1954)85,1208-1214；Ogino等的“MuscarinicM3receptorantagonistswith(2R)-2-[(1R)-3,3-difluorocyclopentyl]-2-hydroxyphenylacetamidestructures.Part2”,BioorganicandMedicinalChemistryLetters(2003)13,2167-2172；WO09079392和US2009069335(Theravance公司)。然而，所用的具体衍生物不同于本专利技术的化合物。分子构造的差异可能会导致不同的物理化学和生物学性质。我们的化合物例如含有最多单个叔胺官能团(尽管所述叔胺可在R3位置被仲酰胺替代)，但不含仲胺官能团。如我们的pH数据所证实的，在从含有仲胺化合物的溶液(2.5％重量/体积)至含有叔胺化合物的溶液(2.5％重量/体积)中，N-芳烷基羰基-哌嗪的pH从10.0降低至8.5(1.5个pH单位降低)，且N-芳烷基羰基-高哌嗪嗪的pH从9.9降低至9.0(0.9个pH单位降低)。这明确证实我们的化合物与具有仲胺的类似化合物(“类似”意指一种正好相同的化合物，但其中例如R3为烷基，如甲基，而不是氢，因此限定了叔胺而不是仲胺；参见实施例31相对于实施例30或实施例34相对于实施例33)相比碱性更小。也就是说，相对于具有相同结构但不同之处在于具有仲胺而不是叔胺的化合物，它们的碱性更小。一般来说，本专利技术的化合物可提供当在如下文所定义的溶液中测量时相对于所述化合物至少0.3个pH单位、优选0.3-4.0个pH单位的碱性下降。此外，上述化合物均未被认知为可用作提供个人护理益处的化妆品。与现有技术中描述的N-芳烷基羰基-哌嗪衍生物和毒蕈碱受体拮抗剂相比，本专利技术的新型N-芳烷基羰基-哌嗪和N-芳烷基羰基-高哌嗪化合物对于在个人护理组合物中的应用具有几个优点。例如，本专利技术的化合物是未季铵化的，这将它们与一些目前使用的毒蕈碱受体拮抗剂区分开来，仅举例来说，所述毒蕈碱受体拮抗剂例如奥芬溴铵(oxyphenoniumbromide)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、异丙托铵(ipatropium)和噻托铵(tiotropium)。“未季铵化”意指它们不具有将烷基连接至提供永久正电荷的叔胺氮原子的额外的键。季铵化化合物是不太合意的，因为它们并不与当它们呈非季铵化形式时相比一样有效地渗透皮肤。因此，本专利技术的新型的未季铵化的N-芳烷基羰基化合物更适合于皮肤应用。如所述的，本专利技术的新型N-芳烷基羰基化合物是非季铵化的并且含有至多一个叔胺基。因此，在本专利技术的化合物(由下式I定义)中，例如，R3可以是烷基(由于R3的烷基而形成具有一个酰胺基和一个叔胺基的化合物)；或R3可以是羰基(C＝O)，形成在两个N原子上都具有酰胺基的化合物。此外，由于存在至少一个酰胺基(即使R3是烷基并形成叔胺)，因此与本领域已知的其它毒蕈碱受体拮抗剂相比，本专利技术的化合物具有更低的pK本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑芳烷基羰基或N‑芳烷基羰基高哌嗪化合物，其具有下述结构I：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.28 EP 15165368.01.一种N-芳烷基羰基或N-芳烷基羰基高哌嗪化合物，其具有下述结构I：其中n＝0或1，且其中当n＝1时，R1选自氢或羟基，R2选自环己基或环戊基，且R3选自由C1-C3烷基或C1至C4芳基烷基组成的组；并且当n＝0时，R1选自氢或羟基，R2选自环己基或环戊基，且R3选自由以下基团组成的组：C1-C8烷基，其中所述C1至C8基团是直链、环状或支链的；芳基烷基，其中所述烷基组分具有C1至C4链，其中所述烷基是直链、支链、饱和或不饱和的，且所述烷基是未取代的或被一个或两个C1至C3烷基或烷氧基取代的；芳酰基烷基，其中所述烷基是未取代的或被一个或两个C1至C3烷基或烷氧基取代；芳基烷酰基；或芳氧基烷基；其中明确排除其中n＝0、R1＝氢、R2＝环己基并且R3＝苄基或(E)-3-苯基丙-2-烯-1-基的化合物；和其胺盐；2.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1，R1是羟基，R2是环戊基，且R3是C1-C3烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1，R1是羟基，R2是环戊基，且R3是甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1，R1是羟基，R2是环己基，且R3是甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝1，R1是氢，R2是环戊基，且R3是甲基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝0，R1是羟基，R2是环戊基，且R3是芳基-C3-烷基。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是未季铵化的。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中结构I的化合物的pKa低于9。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，当相对于除了具有仲胺而非叔胺之外其它方面相同的比较化合物而比较本发明化合物的溶液中的pH时，其提供0.3-4个pH单位的pH值下降，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·罗萨，李建明，D·马雷罗，J·E·阿达穆斯，S·维拉莫拉，
申请(专利权)人：荷兰联合利华有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL