一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法技术

一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，步骤：制备(S)‑2‑(8‑氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑溴咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}吡咯烷；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(2‑丁炔酰基)吡咯烷；制备Acalabrutinib。收率高；简化流程；绿色环保。

Synthesis of a BTK inhibitor Acalabrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia

\u4e00\u79cd\u6cbb\u7597\u6162\u6027\u6dcb\u5df4\u7ec6\u80de\u767d\u8840\u75c5\u7684BTK\u6291\u5236\u5242Acalabrutinib\u7684\u5408\u6210\u65b9\u6cd5\uff0c\u6b65\u9aa4\uff1a\u5236\u5907(S)\u20112\u2011(8\u2011\u6c28\u57fa\u54aa\u5511\u5e76[1,5\u2011a]\u5421\u55ea\u20113\u2011\u57fa)\u20111\u2011\u5421\u54af\u70f7\u7532\u9178\u82c4\u916f\uff1b\u5236\u5907(S)\u20112\u2011(8\u2011\u53d4\u4e01\u6c27\u7fb0\u57fa\u6c28\u57fa\u54aa\u5511\u5e76[1,5\u2011a]\u5421\u55ea\u20113\u2011\u57fa)\u20111\u2011\u5421\u54af\u70f7\u7532\u9178\u82c4\u916f\uff1b\u5236\u5907(S)\u20112\u2011(8\u2011\u53d4\u4e01\u6c27\u7fb0\u57fa\u6c28\u57fa\u20111\u2011\u6eb4\u54aa\u5511\u5e76[1,5\u2011a]\u5421\u55ea\u20113\u2011\u57fa)\u20111\u2011\u5421\u54af\u70f7\u7532\u9178\u82c4\u916f\uff1b\u5236\u5907(S)\u20112\u2011{8\u2011\u53d4\u4e01\u6c27\u7fb0\u57fa\u6c28\u57fa\u20111\u2011[4\u2011(2\u2011\u5421\u5576\u57fa\u6c28\u7532\u9170\u57fa)\u82ef\u57fa]\u54aa\u5511\u5e76[1,5\u2011a]\u5421\u55ea\u20113\u2011\u57fa}\u20111\u2011\u5421\u54af\u70f7\u7532\u9178\u82c4\u916f\uff1b\u5236\u5907(S)\u20112\u2011{8\u2011\u53d4\u4e01\u6c27\u7fb0\u57fa\u6c28\u57fa\u20111\u2011[4\u2011(2\u2011\u5421\u5576\u57fa\u6c28\u7532\u9170\u57fa)\u82ef\u57fa]\u54aa\u5511\u5e76[1,5\u2011a]\u5421\u55ea\u20113\u2011\u57fa}\u5421\u54af\u70f7\uff1b\u5236\u5907(S)\u20112\u2011{8\u2011\u53d4\u4e01\u6c27\u7fb0\u57fa\u6c28\u57fa\u20111 [4 (2 pyridyl carbamoyl) phenyl] imidazo [1,5 a] pyrazine 3 base 1} (2 tetrolic acyl) pyrrolidine; preparation of Acalabrutinib. The yield is high, the process is simplified, and the green environment is green.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法。
技术介绍
第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂Acalabrutinib是阿斯利康公司研发的抗癌新药，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。其化学名为(S)-2-{8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷，其化学结构式为：Acalabrutinib已经获得欧洲药监局授予孤儿药资格，连续收获三个孤儿药适应症，分别针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和淋巴浆细胞性淋巴瘤。该药物通过永久性结合BTK来发挥作用，BTK是一种特殊蛋白的一部分，而这种特殊蛋白可以从CLL细胞表面将信号传递细胞核中的基因，从而促进癌细胞生存和生长，通过阻断BTK，药物Acalabrutinib就可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡。Acalabrutinib估计上市后销售峰值可达50亿美元，将成为阿斯利康公司的一个新的重磅药物。原研公司的专利US20140155406A1,WO2016024227Al公开了一种制备Acalabrutinib的合成路线，如下所示：由于吡嗪环上的-NH2为反应活泼基团，连续几步反应下来，将不可避免引起多个竞争性副反应，引入较多的杂质，对往下的中间体和最终产品的质量及纯化工艺均造成不利影响，导致操作复杂繁琐，不利于放大生产和产业化推广。为了寻求更加有效简便地制备Acalabrutinib，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉和安全环保而藉以适合工业化生产的Acalabrutinib的合成方法。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本专利技术的目的是提供一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。本专利技术的目的是这样来达到的，一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，包括如下步骤：(1)制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与氨水在N-甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；(2)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤(1)得到的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯在溶剂中进行酰胺化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；(3)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤(2)得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；(4)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤(3)得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸在钯催化剂、无机盐、有机溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯；(5)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：将由步骤(4)得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯进行催化氢化脱氨基保护反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷；(6)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：将由步骤(5)得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷与2-丁炔酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷；(7)制备Acalabrutinib：将由步骤(6)得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷投入到由三氟乙酸和溶剂构成的体系中，进行脱保护反应，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib。在本专利技术的一个具体的实施例中，步骤(1)所述的氨水的质量百分比浓度为28％；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯和氨水两者的摩尔比为1.0∶(5.5～6.5)。在本专利技术的另一个具体的实施例中，步骤(2)所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.2。在本专利技术的又一个具体的实施例中，步骤(3)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，所述(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂的摩尔比为1.0∶1.05～1.18。在本专利技术的再一个具体的实施例中，步骤(4)所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基磷)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，所述(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯、4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸、钯催化剂、无机盐四者的摩尔比为1.0∶1.1～1.3∶0.025～0.075∶1.15～2.25。在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于包括如下步骤：（1）制备(S)‑2‑(8‑氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯：将(S)‑2‑(8‑氯咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯与氨水在N‑甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到(S)‑2‑(8‑氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；（2）制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（1）得到的(S)‑2‑(8‑氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯在溶剂中进行酰胺化反应，得到(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；（3）制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑溴咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（2）得到的(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑溴咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；（4）制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（3）得到的(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑溴咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯与4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯硼酸在钯催化剂、无机盐、有机溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；（5）制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}吡咯烷：将由步骤（4）得到的(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑吡咯烷甲酸苄酯进行催化氢化脱氨基保护反应，得到(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}吡咯烷；（6）制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(2‑丁炔酰基)吡咯烷：将由步骤（5）得到(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}吡咯烷与2‑丁炔酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(2‑丁炔酰基)吡咯烷；（7）制备Acalabrutinib：将由步骤（6）得到的(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(2‑丁炔酰基)吡咯烷投入到由三氟乙酸和溶剂构成的体系中，进行脱保护反应，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib。...

【技术特征摘要】
1.一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于包括如下步骤：（1）制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与氨水在N-甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；（2）制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（1）得到的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯在溶剂中进行酰胺化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；（3）制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（2）得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；（4）制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（3）得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸在钯催化剂、无机盐、有机溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯；（5）制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：将由步骤（4）得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯进行催化氢化脱氨基保护反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷；（6）制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：将由步骤（5）得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷与2-丁炔酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷；（7）制备Acalabrutinib：将由步骤（6）得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷投入到由三氟乙酸和溶剂构成的体系中，进行脱保护反应，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib。2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（1）所述的氨水的质量百分比浓度为28%；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯和氨水两者的摩尔比为1.0∶（5.5~6.5）。3.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫国宁，查晓明，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32