一种小分子免疫药物的纳米靶向制剂制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及构建一种小分子免疫药物的纳米靶向制剂的方法及其用途。将目前无法解决水溶性问题，只能作为凝胶剂皮肤涂抹方式给药的巨大戟醇二萜醇当归酸酯及其衍生物，装载于载体辅料中，形成纳米级微粒，进而冻干形成粉针剂，不仅解决了其水溶性问题，同时提高了其活性成分的稳定性，尤其克服其由于疏水及毒性太大无法静脉给药或肿瘤介入方式给药的问题，扩展了其用途。

Preparation and use of a small molecular target preparation for small molecular immunomaterials

The invention relates to a method for the construction of a nano target preparation of a small molecular immune drug and its use. The current can not solve the water solubility, can only be used as gel skin administered ingenol two terpene alcohols ANGELOYL and its derivatives, loaded on the carrier materials, the formation of nano particles, and then freeze-dried powder injection forming, not only solves the problem of water soluble, while improving the stability of the active ingredient in particular, due to the hydrophobic and overcome its toxicity is too large to be intravenous or tumor intervention administered, extended its use.

【技术实现步骤摘要】
一种小分子免疫药物的纳米靶向制剂制备及其用途
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及将巨大戟二醇化合物，特别是巨大戟醇二萜醇当归酸酯制备成水溶性靶向药物的制备方法和用途。
技术介绍
巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯，又名PEP005，巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，CAS编号75567-37-2)，可从多种大戟属(Euphorbia)物种中分离，尤其来自南欧大戟(Euphorbiapeplus)和Euphorbiadrummondii。研究发现巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯可直接作用于线粒体，使线粒体肿胀，线粒体膜通透，激活蛋白激酶C的细胞死亡诱导剂，可使癌细胞迅速凋亡，而正常细胞对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯较不敏感，为强效的抗癌药物，且在微克量级治疗有效。免疫系统是人体一个重要的防癌机制，一旦发现任何无法识别的物质，便会敲响身体警戒对其发动攻击。白血球细胞中的T细胞能够识别、捕获及破坏癌细胞，因此在免疫系统中扮演着极重要的角色。研究发现巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯可通过激活蛋白激酶C从而抑制T细胞凋亡，同时刺激CD8+T细胞和CD4+T细胞活性，诱导更强的抗肿瘤活性及及免疫应答，因此是潜在的肿瘤免疫疗法的侯选药。然而巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯不溶于水，且毒剂极大，导致在临床上应用受限。目前丹麦Leopharma公司将其开发成凝胶剂，并于2012年1月份在美国FDA批准上市，用于日光性角化症的局部治疗。并针对其原料制备、适用症、制剂申请了诸多专利，如CN201180019318.9及US20140249218A1报道了巨大戟二萜醇丁烯酸酯的晶型制备方法，并提出专利保护；中国专利201080007488.0报道了其用于治疗光老化或年龄老化皮肤中的应用。中国专利200880019613.2报道了治疗非癌性皮肤损伤的药物中的用途，中国专利98807751.5及美国同族专利US6432452B1，US7410656B2均针对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的提取工艺及治疗皮肤癌用途提出了专利保护；美国专利US6844013B2针对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯及其类似物的原料工艺提出专利保护，美国US8372827B2，US8372828B2，US8377919B2，US8536163B2，US8716271B2，US8735375B2针对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯作为抗癌药物及其相关制剂在偏酸条件下稳定提出了专利保护。而US8278292B2对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的制剂制备提出了相关专利保护，其制剂包含巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯活性物质及药学上可接受的酸化剂，且该制剂在2℃～8℃放置2个月后，巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯含量不低于95％，其制剂包含异丙醇、羟乙基纤维素、苯甲醇及柠檬酸缓冲液，从组成可看出剂型是凝胶剂，针对局部给药，而该专利针对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯溶解的溶剂做了相关研究并申请保护，其权利要求书中申请保护的溶剂有聚乙二醇，甲基乙基酮，醋酸乙酯，乙醚，苯甲醇以及它们的混合物，在说明书中也提到了一些溶剂及相关的赋形剂如丙酮、乙腈、甲醇、甲醇/水(70/30)，磷酸盐缓冲液、二甲基亚砜、矿物油、miglyol810(辛酸葵酸三苷酯)、油酸、羟丙基-β-环糊精，吐温80，司盘80、β-cyclodextrinsulphobutylether、透明质酸钠等。而它所保护的酸化剂包括柠檬酸缓冲液和磷酸缓冲液；US20130158110A1也针对用于皮肤癌的相关制剂检测方法申请了保护。以上是目前针对巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的应用开发情况，由于巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的疏水性、不稳定性、极大毒性导致其无法通过注射给药，仅能在局部通过透皮方式给药，导致应用范围极窄，极大阻滞了巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的临床应用。
技术实现思路
本专利技术人经过多种尝试，开发了巨大戟二萜醇衍生物的新型冻干粉针剂以及制备方法，解决了巨大戟二萜醇衍生物的疏水性问题，提高了其稳定性，同时解决了其毒性过大，无法注射给药的临床“瓶颈”。具体专利技术如下：在非限制性含义上，适合本专利技术的巨大戟醇衍生物的具体实例是：(1)巨大戟醇衍生物具有的结构形式如下所示其中A为苯基、CH3-或CH2＝CH-，和B为-CH＝CH-、[-CH2-]x或[-CH2-]y，其中x为介于1-10之间的整数，优选介于2-6之间的整数，和y为介于1-10之间的整数，优选介于8-10之间的整数，条件是：当A为苯基时，B为-CH＝CH-；当A为CH3-时，B为[-CH2-]x；当A为CH2＝CH-时，B为[-CH2-]y。其关键化合物结构优选：巨大戟醇甲基丁烯酸酯3-肉桂基-巨大戟醇3-己酰基-巨大戟醇3-十二烷酰基-巨大戟醇式I包括本文所述结构的异构体、及其药学活性衍生物，例如盐、前药、代谢物、晶体、水合物和溶剂合物。(2)其可生物降解的聚合物载体：为两亲性的嵌段共聚物，其亲水性嵌段(A)选自聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇或α-羧基-ω-羟基聚乙二醇，疏水性组份(B)选自聚乳酸、聚(ε-内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚赖氨酸、聚谷氨酸或他们的衍生物(如CN103772686B所述的再疏水嵌段上再链接疏水基团如叔丁氧羰基苯丙氨酸)或它们的混合物，优选聚乳酸、聚(ε-内酯)、聚谷氨酸。其组成嵌段共聚物是A-B、A-B-A或B-A-B型嵌段共聚物，亲水性组份和疏水性组份的重均分子量分别是1500-3500道尔顿和1000-4000道尔顿。(3)巨大戟二萜醇衍生物新制剂以冻干粉针形式储存，其制备方法采用：将嵌段聚合物与巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯化合物溶于有机溶剂如无水乙醇或叔丁醇等，得到澄清溶液；而后通过喷雾或减压抽真空等方式除去有机溶剂，得到共分散物；往共分散物注入注射用水，使其溶解，过滤，而后加入预先调配好的溶解冻干赋形剂的pH2-5的酸性溶液，使其pH在2～6范围，而后将溶液过滤、分装、冻干，即得巨大戟二萜醇衍生物的冻干粉针剂。临床使用时，加注射用水或生理盐水或注射用葡萄糖用水稀释溶解即可。(4)本专利技术的巨大戟二萜醇衍生物冻干粉针剂在临床上应用有如下创新点：①解决了巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的水溶性问题，无需使用US8278292B2专利所叙述的有机溶剂，提高了患者的耐受性②由于制备成了冻干粉，其制剂可以使用的酸化剂范围增多，pH范围扩大，提高了其稳定性，增加了酸化剂的选择性范围。(5)尤其根据所选用的载体材料自身pH值不同，如甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯聚合物及聚乙二醇-聚谷氨酸自身水溶液的pH至就在2-4范围，可以不使用或少量、适量添加酸化剂。如果选择其他偏中性的聚合物载体材料则可适量选用的酸化剂包括磷酸盐缓冲液(pH1-7)、醋酸盐缓冲液(pH1-7)、柠檬酸盐缓冲液(pH1-7)、乳酸、富马酸以及酸性的氨基酸等酸化剂。或者直接选用酸性冻干赋形剂如谷氨酸、天冬氨酸、苹果氨酸、乳酸等，而选用的中性或碱性冻干赋形剂包括乳糖、肌醇、蔗糖、棉籽糖、山梨醇、L-苏氨酸、木糖醇、精氨酸、组氨酸、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、氨基酸、氯化钠等(6)不存在有机溶剂，由于本专利技术中的巨大戟二萜醇衍生物包裹在载体中，在临床给药时，降低了初始的毒副作用，可以实现静脉注射或滴注给药、局部注射给药等，克服了现有巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯剂型(凝胶剂)仅能透本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可负载巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物或含有巨大戟醇化合物主体结构，但结构中的原子、原子团被其他原子或原子团取代的化合物的聚合物胶束型组合物，其包括由具有亲水性组份和疏水性可生物降解组份的嵌段共聚物组成的聚合物胶束药物载体，其中所述亲水性组份是聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇或α‑羧基‑ω‑羟基聚乙二醇，疏水性组份是选自以下组中的可生物降解的聚合物：聚乳酸、聚(ε‑内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸‑乙醇酸)、聚赖氨酸、聚谷氨酸或他们的衍生物、混合物。

【技术特征摘要】
1.一种可负载巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物或含有巨大戟醇化合物主体结构，但结构中的原子、原子团被其他原子或原子团取代的化合物的聚合物胶束型组合物，其包括由具有亲水性组份和疏水性可生物降解组份的嵌段共聚物组成的聚合物胶束药物载体，其中所述亲水性组份是聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇或α-羧基-ω-羟基聚乙二醇，疏水性组份是选自以下组中的可生物降解的聚合物：聚乳酸、聚(ε-内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚赖氨酸、聚谷氨酸或他们的衍生物、混合物。2.权利要求1所述的负载巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物或含有巨大戟醇化合物主体结构，但结构中的原子、原子团被其他原子或原子团取代的化合物的聚合物胶束型组合物，其中所述巨大戟醇化合物主体结构均含有如下结构：A为苯基、CH3-或CH2＝CH-，和B为-CH＝CH-、[-CH2-]x或[-CH2-]y，其中x为介于1-10之间的整数，优选介于2-6之间的整数，和y为介于1-10之间的整数，优选介于8-10之间的整数，条件是：当A为苯基时，B为-CH＝CH-；当A为CH3-时，B为[-CH2-]x；当A为CH2＝CH-时，B为[-CH2-]y。3.权利要求1所述的负载巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物或含有巨大戟醇化合物主体结构，但结构中的原子、原子团被其他原子或原子团取代的化合物的聚合物胶束型组合物，其中所述含有亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的两亲嵌段共聚物是A-B、A-B-A或B-A-B型嵌段共聚物，两亲嵌段共聚物的亲水性组份和疏水性组份的重均分子量分别是1000-3400道尔顿和500-4000道尔顿。4.权利要求1所述的聚合物胶束型药物组合物，其中所述水溶性两亲嵌段共聚物的疏水性组份是聚乳酸、聚(ε-内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚赖氨酸、聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：王成，单颖，
申请(专利权)人：王成，
类型：发明
国别省市：山东,37