一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物和葡萄糖敏感仿生纳米载体制造技术

本发明专利技术提供了一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物，具有式I结构。本发明专利技术还提供了一种葡萄糖敏感仿生纳米载体。两性离子仿生聚合物和聚谷氨酸酯均具有良好的生物相容性，聚谷氨酸酯具有良好的生物降解性，且聚谷氨酸酯经由苯硼酸修饰。本发明专利技术提供的葡萄糖敏感仿生纳米载体具有良好的生物相容性和生物降解性；因苯硼酸与1,2‑二元醇的特殊成硼酯键反应赋予载体良好的葡萄糖敏感性能，可对葡萄糖浓度变化作出迅速反应，有利于葡萄糖敏感药物释放，提高药物疗效。两性离子聚合物在生物应用领域具有较好的应用，使得苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物具有更好的葡萄糖敏感药物释放性能及潜在的糖尿病治疗应用。

A functional amphoteric ion block copolymer and glucose sensitive biomimetic nanoscale by benzyl boric acid

The present invention provides a functional amphoteric ion block copolymer of benzyl boric acid, which has a type of I structure. The invention also provides a glucose sensitive biomimetic nanoscale carrier. Zwitterionic bionic polymers and polyglutamic esters both have good biocompatibility. Polyglutamate has good biodegradability, and polyglutamate is modified by phenyl boronic acid. Glucose sensitive bionic nano carrier provided by the invention has good biocompatibility and biodegradability of the organism; because glucose sensitive properties of special boron ester reaction of benzene boric acid and 1,2 diols give good carrier, can respond quickly to changes in glucose concentration, facilitates glucose sensitive drug release, improve drug efficacy. Zwitterionic polymers have been applied in the field of biological applications, making the zwitterionic block copolymers of benzene boric acid functionalized have better glucose sensitive drug release properties and potential therapeutic applications in diabetes.

【技术实现步骤摘要】
一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物和葡萄糖敏感仿生纳米载体
本专利技术涉及高分子材料
，尤其涉及一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物和葡萄糖敏感仿生纳米载体。
技术介绍
糖尿病患者日益年轻化且患者人数急剧增加严重危害人类健康，对于糖尿病的治疗也已迫在眉睫。糖尿病是一种内源性疾病，是由于体内胰岛素分泌不足而造成的血糖升高尿中含糖的一种病症。常规注射胰岛素虽能快速降低血糖，但频繁注射带给病人带来极大的痛苦，病人的耐受性较差。环境敏感型材料是能够响应外界环境刺激，如温度、离子浓度、pH值、葡萄糖等，并发生相应变化的一类高分子材料。其中，葡萄糖敏感药物载体由于能够响应葡萄糖浓度的变化而发生相应性能的改变，从而将所担载的糖尿病治疗药物释放出来而得到广泛的研究。基于苯硼酸(PBA)的葡萄糖敏感胰岛素自调式给药材料受到广泛关注。苯硼酸及其衍生物能够与多醇基化合物发生成酯反应生成苯硼酸酯。苯硼酸功能化纳米药物载体能够与小分子葡萄糖形成苯硼酸酯，一方面苯硼酸酯更加亲水，增加了纳米药物载体的亲水性，另一方面平面三角形的苯硼酸转化为正四面体的苯硼酸酯增大了纳米药物载体的空间体积。两方面的作用均使得纳米药物载体响应葡萄糖的刺激而释放出药物。基于苯硼酸PBA的葡萄糖敏感材料在治疗糖尿病的研究中具有更广阔的前景。现有技术公开了多种含有苯硼酸的葡萄糖敏感纳米载体材料，如南开大学的李朝兴教授课题组制备的糖基化聚合物聚(甲基丙烯酸2-(N-葡萄糖酰胺)乙酯-r-丙烯酰胺基苯硼酸)(p(GAMA-r-AAPBA))能够自组装成纳米粒子。该纳米粒子具有在糖尿病患者血糖水平快速释放胰岛素而在正常血糖水平缓慢释放胰岛素的特性，并具有良好的降血糖效果(PolymerChemistry.,2016,7(18):3189-3199)；现有技术还公开了一种采用海藻酸钠接枝聚(L-谷氨酸-co-N-3-L-谷氨酰胺基苯硼酸)(SA-PGGA)和改性壳聚糖(GC)设计的新型聚氨基酸双层纳米凝胶(RSCAdvance,2015,5(19):14482-14491)。上述葡萄糖敏感纳米载体对葡萄糖浓度均较为敏感并采用了可生物降解类材料具有较好的生物相容性。但现有技术制备的纳米药物载体并未采用两性离子聚合物载体，使其应用领域受到限制。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物和葡萄糖敏感仿生纳米载体，本专利技术提供的葡萄糖敏感仿生纳米载体具有良好的生物降解性、生物相容性和葡萄糖敏感性。本专利技术提供了一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物，具有式I结构：式I中，R1为H或CH3；R2为磷酰胆碱基团、羧酸甜菜碱基团或磺酸甜菜碱基团；k为聚合度，20≤k≤500；n为聚合度，20≤n≤500；0.1≤j/n≤1；0≤i/n≤0.9。在本专利技术中，R2优选为下式结构：在本专利技术中，式A中与O连接的断键在R2的位置处与C键合；与N连接的未给出的端基均为甲基。在本专利技术中，式B中与O连接的断键在R2的位置处与C键合；与N连接的未给出的端基均为甲基。在本专利技术中，式C中与O连接的断键在R2的位置处与C键合；与N连接的未给出的端基均为甲基。在本专利技术中，式D中与NH连接的断键在R2的位置处与C键合；与N连接的未给出的端基均为甲基。在本专利技术中，k优选为100～200，更优选为110～150；100≤k≤200，更优选为110≤k≤150。在本专利技术中，n优选为30～300，更优选为40～100。在本专利技术中，j/n优选为0.1～0.7，更优选为0.2～0.7。在本专利技术中，i/n优选为0.1～0.7，更优选为0.3～0.6，最优选为0.3～0.5。在本专利技术中，式I中聚合度j的聚合单元与NH连接的未给出的端基可以为H。在本专利技术中，式I中聚合度i和聚合度j聚合单元之间的/表示两聚合单元的聚合方式为无规共聚。在本专利技术中，所述式I结构的苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物的数均分子量优选为9500～276000，更优选为24700～130100，最优选为30600～81000。本专利技术提供了一种上述技术方案所述的苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物，包括以下步骤：将具有式II结构的聚合物和氨基苯硼酸在缩合剂的作用下反应，得到苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物：式II中，R1为H或CH3，R2为磷酰胆碱基团、羧酸甜菜碱基团或磺酸甜菜碱基团；k为聚合度，20≤k≤500；n为聚合度，20≤n≤500。在本专利技术中，聚合度n的聚合单元与NH连接的未给出的端基可以为H。在本专利技术中，所述缩合剂优选包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；N-羟基琥珀酰亚胺先对羧基活化，然后1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐再将活化的羧基和氨基反应脱去一份子水生成酰胺键。在本专利技术中，所述的苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物的制备方法优选为：将式II结构的聚合物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺置于小安瓶中，加入溶剂溶解上述混合物；进行活化反应，然后加入氨基苯硼酸进行缩合反应，制备得到苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物。在本专利技术中，所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。本专利技术对所述溶解的方法并无限制，采用本领域技术人员熟知的溶解方法即可。在本专利技术中，所述活化反应温度优选为室温，如20～30℃，更优选为22～28℃，最优选为24～26℃；所述活化反应时间优选为45～55h，更优选为48h。在本专利技术中，所述缩合反应的时间优选为65～75h，更优选为72h。本专利技术优选将具有式II结构的聚合物用溶剂溶解，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺进行活化反应。在本专利技术中，所述1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐与式II结构的聚合物中羧基的摩尔比优选为(1～5):1，更优选为(1～3):1。在本专利技术中，所述活化反应温度优选为室温，所述活化反应的时间优选为1～2天。在本专利技术中，所述活化反应完毕后，向得到的反应溶液中加入氨基苯硼酸进行缩合反应，得到式I结构的苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物。在本专利技术中，所述缩合反应的温度优选为0℃～20℃，更优选为5～15℃；所述缩合反应的时间优选为20h～60h，更优选为30～50h，最优选为35～45h。在本专利技术中，所述式II结构的聚合物的数均分子量优选为7000～222000，更优选为25000～102000，最优选为29000～66800。在本专利技术中，所述氨基苯硼酸可以为邻位氨基苯硼酸、间位氨基苯硼酸或对位氨基苯硼酸，如2-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸或4-氨基苯硼酸，优选3-氨基苯硼酸。在本专利技术中，所述式II结构的聚合物中羧基基团和氨基苯硼酸中氨基基团的摩尔比优选为1:(1～30)，更优选为1:(2～15)，最优选为1:(3～7)。在本专利技术中，上述反应结束后，优选将得到的反应产物透析并冻干，得到式I结构的苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物。本专利技术对所述透析方式并无限制，采用本领域技术人员熟知的透析方式即可。本专利技术对所述冻干方式并无限制，采用本领域技术人员熟知的冻干方式即可。在本专利技术中，具有式II结构的聚合物的制备方法优选包括以下步骤：将具有式III结构的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物，具有式I结构：

【技术特征摘要】
1.一种苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物，具有式I结构：式I中，R1为H或CH3；R2为磷酰胆碱基团、羧酸甜菜碱基团或磺酸甜菜碱基团；k为聚合度，20≤k≤500；n为聚合度，20≤n≤500；0.1≤j/n≤1；0≤i/n≤0.9。2.一种权利要求1所述的苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物，包括以下步骤：将具有式II结构的聚合物和氨基苯硼酸在缩合剂的作用下反应，得到苯硼酸功能化两性离子嵌段共聚物；式II中，R1为H或CH3，R2为磷酰胆碱基团、羧酸甜菜碱基团或磺酸甜菜碱基团；k为聚合度，20≤k≤500；n为聚合度，20≤n≤500。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式II结构聚合物中的羧基基团和氨基苯硼酸中的氨基基团的摩尔比为1：(1～20)。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，具有式II结构的聚合物的制备方法包括以下步骤：具有式III结构的化合物在具有式IV...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽，王立艳，盖广清，肖姗姗，毕菲，
申请(专利权)人：吉林建筑大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22