烟酰胺核苷的结晶形式制造技术

本发明专利技术提供了烟酰胺核苷的结晶形式，包括烟酰胺核苷氯化物的晶形II：

Crystal form of nicotinamide nucleoside

The present invention provides the crystalline form of nicotinamide nucleosides, including the crystalline II of the nicotinamide nucleoside chlorides.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烟酰胺核苷的结晶形式相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月9日提交的美国临时申请号62/130,428的优先权，其全部内容经此引用并入本文。
本公开涉及烟酰胺核苷（nicotinamideriboside）、特别是烟酰胺核苷氯化物的结晶形式，以及含有该结晶形式的组合物和使用该结晶形式的方法。
技术介绍
有用的分子的结晶形式相对于此类分子的非晶形式可以具有有利的性质。例如，晶体形式通常更容易处理和加工，例如，当制备包含该晶体形式的组合物时。结晶形式通常具有更大的储存稳定性，并且更容易纯化。使用药学上有用的化合物的结晶形式还可以改善包含所述化合物的药学产品的性能特征。获得结晶形式还有助于扩充制剂科学家可用于制剂优化的材料的选材范围，例如通过提供具有不同性质（例如，更好的加工或处理特征、改进的溶解曲线（profile）或改进的贮存寿命）的产品。烟酰胺核苷(CAS编号：1341-23-7)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体，并且代表维生素B3的来源。最近的研究已表明，摄取比食品中天然存在的更大量的烟酰胺核苷，可以获得新的健康益处。例如，烟酰胺核苷已经涉及提高组织NAD浓度和诱发胰岛素敏感性以及增强去乙酰化酶（sirtuin）功能。参见ChiY等人，CurrOpinClinNutrMetabCare.2013年11月；16(6):657-61。其增加NAD产生的能力表明，烟酰胺核苷还可以提高线粒体健康状态、刺激线粒体功能和诱导产生新的线粒体。在阿尔茨海默氏病模型中采用烟酰胺核苷进行的其它研究已表明，该分子对于脑部具有生物可用性，并且可能通过刺激脑部NAD合成来提供神经保护作用（出处同上）。此外，2012年的研究观察到，食用补充有烟酰胺核苷的高脂肪饮食的小鼠与食用不含烟酰胺核苷的相同高脂肪饮食的小鼠相比，体重增加减少60%。烟酰胺核苷氯化物（3-氨基甲酰基-1-[(2R,3R,4S5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-吡啶-1-鎓氯化物；还称为1-(β-D-呋喃核糖基)烟酰胺氯化物）是烟酰胺核苷的已知盐形式，并且具有下面描绘的结构∶尽管存在烟酰胺核苷及其氯化物盐的有用属性（例如在药物或营养增补剂方面），但通常需要改进。专利技术概述本公开涉及烟酰胺核苷的结晶形式，包括烟酰胺核苷氯化物的晶形II烟酰胺核苷氯化物。还公开了包含烟酰胺核苷氯化物的结晶形式II的药物组合物，以及制造此类药物组合物的方法。在其它方面，本公开涉及包括将烟酰胺核苷氯化物的结晶形式II给药至对象的方法。本公开还提供了制备烟酰胺核苷氯化物的结晶形式II的方法。还提供了根据所公开的用于制备结晶形式II的方法中的任一种制备的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式II。附图概述图1提供了本专利技术公开的结晶烟酰胺核苷氯化物的晶形II的X射线粉末衍射图。图2显示了本专利技术公开的结晶烟酰胺核苷氯化物的晶形II的固态IR光谱。图3提供了先前描述的结晶烟酰胺核苷氯化物的晶形I的X射线粉末衍射图。图4显示了先前描述的结晶烟酰胺核苷氯化物的晶形I的固态IR光谱。图5显示了涉及使用差示扫描量热法（DSC）测量本专利技术公开的结晶烟酰胺核苷氯化物的晶形II样品的熔点的研究结果。图6示出了本专利技术公开的结晶烟酰胺核苷氯化物的晶形II的扫描电子显微镜法（SEM）图像。说明性实施方案的详细描述通过结合构成本公开的一部分的附图和实施例参照下面的详细描述，可以更容易地理解本专利技术。要理解的是，本专利技术不限于本文中描述和/或显示的具体产品、方法、条件或参数，并且本文中所用的术语仅用于通过举例的方式描述特定的实施方案的目的，并非意在限制所请求保护的专利技术。本文中引用或描述的各专利、专利申请和出版物的全部公开内容经此引用并入本文。除非另行说明，否则如上文和本公开通篇中所用的以下术语和缩写应理解为具有以下含义。在本公开中，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象，并且对具体数值的提及包括至少该具体值。由此，例如，提及“一种溶剂”指的是一种或多种此类溶剂及其本领域技术人员已知的等效物，等等。此外，当指示特定元素“可以是”X、Y或Z时，并非意在通过这种用法在所有情况下排除该元素的其它选择。当通过使用在前的“大约”将值表示为近似值时，要理解的是该具体数值构成另一实施方案。如本文中所用的“大约X”（其中X是数值）优选是指所述值的±10%（含端点）。例如，短语“大约8”指的是7.2至8.8的值（含端点）；作为另一实例，短语“大约8%”指的是7.2%至8.8%的值（含端点）。当存在时，所有范围是含端点并可以组合的。例如，当记述范围“1至5”时，所述范围应解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1-2”、“1-2&4-5”、“1-3&5”等等。此外，当肯定地提供替代方案列表时，这样的列举还可以包括其中排除任何替代方案的实施方案。例如，当描述范围“1至5”时，这样的描述可以支持由此排除1、2、3、4或5中任一个的情况；由此，“1至5”的记述可以支持“1和3-5，但没有2”，或简单地说“其中不包括2”。如本文中所用的术语“治疗”或“疗法”（以及其不同的词语形式）包括预防性（例如预防的）、治愈性或姑息性治疗。这样的预防性、治愈性或姑息性治疗可以是完全或部分的。例如，完全消除不合意的症状，或部分消除一种或多种不合意的症状代表本文中所预期的“治疗”。如上文和本公开通篇中所用的术语“有效量”指的是在治疗相关的障碍、病症或副作用方面经必要的时间段有效实现所需结果的以剂量计的量。要理解的是，本专利技术的组分的有效量不仅随所选择的具体化合物、组分或组合物、给药途径和组分在个体中引起所需响应的能力，而且还随某些因素，例如待缓解的疾病状态或病症的严重程度、个体的激素水平、年龄、性别、体重、患者所处的状态、以及所治疗的病症的严重程度、同时给药的药物或特定饮食、然后接着是具体的患者及本领域技术人员将认识到的其它因素而根据不同的患者变化，最终由主治医师来慎重决定适当的剂量。可以调整剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量还是其中治疗有益效果超出组分的任何有毒或不利影响的量。作为一个实例，可用于本专利技术的方法的化合物以一定的剂量给药一段时间，以使得血小板的活化水平和粘附活性与治疗开始之前的活性水平相比降低。“可药用”指的是在在可靠的医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触，而不具有过度的毒性、刺激、过敏响应或其它问题并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。过程中使用的溶剂量可以指代为“体积”或“vol”的数量，例如材料可以悬浮在5体积的溶剂中。本领域技术人员理解这是指每克该材料的溶剂毫升数，使得在5体积的溶剂中悬浮10克材料表示以每克材料5毫升溶剂，即50毫升溶剂的量使用该溶剂。本文中提供的是烟酰胺核苷氯化物的结晶形式。尽管烟酰胺核苷及其氯化物盐以其非结晶形式式为本领域普通技术人员所熟知，并具有例如由此类分子提高NAD产生的能力衍生出的大量用途，但本公开涉及呈新结晶形式的这些分子。烟酰胺核苷的结晶形式具有有利性质，包括例如改善的化学纯度、流动性、溶解度、形貌或晶体习性、和/或稳定性（如例如储存稳定性、对脱水的稳定性、对多晶型转化的稳定性、低吸湿性本文档来自技高网...

【技术保护点】
烟酰胺核苷氯化物的结晶形式II

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.09 US 62/1304281.烟酰胺核苷氯化物的结晶形式II烟酰胺核苷氯化物。2.根据权利要求1的结晶形式II，其特征在于在21.9、22.1和24.7°2θ±0.2°2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。3.根据权利要求1的结晶形式II，其特征在于在21.2、21.9、22.1、24.7和33.8°2θ±0.2°2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。4.根据权利要求1的结晶形式II，其特征在于在21.2、21.9、22.1、23.9、24.7、29.6和33.8°2θ±0.2°2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。5.根据权利要求1的结晶形式II，其特征在于在10.2、10.7、13.8、21.2、21.9、22.1、23.2、23.9、24.7、29.6和33.8°2θ±0.2°2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。6.根据前述权利要求任一项的结晶形式II，其特征在于基本上如图1中所示的粉末X射线衍射图。7.根据前述权利要求任一项的结晶形式II，其特征在于具有基本上如表1中所示±0.2°2θ的峰的粉末X射线衍射图。8.根据前述权利要求任一项的结晶形式II，其特征在于在678.3、695.6和1097.5cm-1±0.2cm-1处具有峰的IR光谱。9.根据前述权利要求任一项的结晶形式II，其特征在于在678.3、695.6、930.1、1084.7和1097.5cm-1±0.2cm-1处具有峰的IR光谱。10.根据前述权利要求任一项的结晶形式II，其特征在于在678.3、695.6、930.1、998.6、1084.7、1097.5和1412.6cm-1±0.2cm-1处具有峰的IR光谱。11.根据前述权利要求任一项的结晶形式II，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：EC卡尔森，J奥苏纳，
申请(专利权)人：格雷斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US