一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一类具抗肿瘤活性的含有香豆素结构的棉酚衍生物及其合成方法。该类化合物以4‑羟基香豆素及其衍生物和棉酚为原料，以有机碱为催化剂在较高沸点有机溶剂中合成一类新型香豆素棉酚衍生物，所得产物通过柱层析分离即得化合物A和B。该方法安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，具有重要的医药应用价值。

A coumarin coumarin derivative with antitumor activity and its synthesis

The present invention discloses a antitumor activity of gossypol derivatives containing coumarin structure and its synthesis method. The compounds with 4 hydroxy coumarin and its derivatives and gossypol as raw material, catalyst in high boiling organic solvents in the synthesis of a new coumarin derivatives of gossypol with organic bases, the product by column chromatography to obtain the compound A and B. The method has high safety and mild reaction conditions, and is suitable for industrial production. The preliminary biological activity test shows that the compounds have good antitumor activity and have important medical application value.

【技术实现步骤摘要】
一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法
本专利技术涉及一类具有抗肿瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法，属于医药化学

技术介绍
棉酚(gossypol)是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，是在棉株细胞间小的色素腺体中发现的一种含量较高的天然黄色色素，其化学结构由Adams等于1938年阐明。棉酚被公认为一种有效的男性避孕药同时存在较大毒性，其分子中的2个醛基不仅对棉酚的互变异构形式起到作用，还增强了它的化学活性，也有说它是构成棉酚毒性的主要因素。作为具有潜力的天然新产物，20世纪60年代早期，棉酚的抗肿瘤活性被证实，研究表明棉酚的抗肿瘤机制表现在其能抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化激活和干预拓扑异构酶-DNA复合物形成的稳定性，影响细胞的功能，同时对前列腺癌细胞系PC3的转化生长因子β1(TGF-β1)的表达有刺激作用，其作用于TGF-β1基因的表达，抑制细胞DNA合成和中止细胞于G0/Gl期等。香豆素类药物是一类口服抗凝药物，它们的共同结构是4-羟基香豆素。香豆素的母核为苯骈α-吡喃酮，环上常常有羟基、烷氧基、苯基和异戊烯基等取代基其具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多方面生物学活性，同时其也是一种应用十分广泛的天然香料。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用棉酚的醛基与香豆素结构中含有活泼氢的位点结合设计合成一类具有香豆素结构的棉酚衍生物，以期达到更好的抗肿瘤活性。本专利技术实现过程如下：结构通式A和式B所示化合物，其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、卤素或环烷基，优选自氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素。本专利技术的技术路线如下：采用4-羟基香豆素或其衍生物和棉酚为原料，以有机碱为催化剂进行反应，所得产物经分离得到结构通式A和式B所示化合物。具体来说，本专利技术制备方法包括以下步骤：(1)将摩尔比为1:0.5～1:1.5的4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚溶于有机溶剂，在有机碱催化剂反应体系中加热回流反应；(2)薄层层析跟踪反应至完全，停止加热，将含有产物A和B的混合液减压浓缩后进行柱层析分离；(3)采用体积比为2:1的乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液，TLC跟踪至目标产品富集充分，将收集洗脱液静置析晶后抽滤，滤饼用乙醇洗涤，分别得到目标产物A与B的粗品；(4)将目标产物A与B的粗品分别加入有机溶剂重结晶，过滤，干燥得到目标产物A与B。上述步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、苯或甲苯，进一步优选为甲苯。上述步骤(1)中，4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚的摩尔比优选为1:1.2。上述步骤(1)中，反应时间为8小时。上述步骤(1)中，有机碱催化剂选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，优选为吡啶。上述步骤(4)中，重结晶溶剂优选为甲醇、乙醇或乙腈，优选为甲醇。本专利技术的优点在于：反应原料易得，操作安全性高，反应条件温和，反应原料利用率高，所得具有香豆素结构的棉酚衍生物抗肿瘤活性高，适用于工业化生产。具体实施例下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本专利技术的范围和实质。本专利技术部分优选实施方案中化合物结构式如下所示：实施例1化合物(A-1)(Z)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-8'-((4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5，5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbaldehyde和化合物(B-1)(8Z,8'Z)-1,1',6,6'-tetrahydroxy-8,8'-bis((4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)methylene)-5，5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-7,7'(8H,8'H)-dione的制备。将适量的4-羟基香豆素1.78g(11mmol)和棉酚6.2g(12mmol)用45mL甲苯溶解，置于圆底烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴加2～3滴吡啶于反应液中，加热到120℃，反应8小时。薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，撤去冷凝装置，将反应体系的混合液减压浓缩，浓缩液经1000mL洗脱液乙酸乙酯-石油醚(2:1)反复洗脱，根据TLC跟踪结果收集洗脱液分别对化合物(A-1)和化合物(B-1)进行富集。将所得到的洗脱液静置析晶后抽滤，滤液回收，滤饼用少量乙醇洗涤，得化合物(A-1)、(B-1)粗品。将粗品(A-1)加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得化合物(A-1)3.38g，同法精制得化合物(B-1)0.46g，总摩尔收率为62％。化合物(A-1):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.57(2H,s),10.10(1H,s),8.30-8.98(2H,m),7.55-7.84(3H,m,J＝7.8Hz,1.3Hz),7.25(1H,s),6.83(1H,s),5.63(4H,s),2.78(1H,m),2.20-2.35(4H,m),1.98(3H,s),1.76(6H,d,J＝6.8Hz),1.41(6H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):190.2,178.6,172.3,165.6,161.4,157.9,154.7,153.4,145.0,142.6,139.8,137.2,135.4,133.1,132.6,127.3,125.4,123.8,123.3,119.6,117.1,116.3,115.7,112.6,109.5,90.7,39.8,38.4,37.1,30.8,26.1,21.3,20.9；MS(ESI)for(M+H)+:663.2.化合物(B-1):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.57(4H,s),8.64(2H,d,J＝7.5Hz),7.51-7.68(6H,m,J＝7.5Hz),7.31(2H,s),6.76(2H,s),5.65(2H,s),2.57(6H,s),2.48(2H,m,J＝6.8Hz),1.36(12H,d,J＝6.8Hz)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):177.8,171.4,160.8,158.2,157.4,151.5,141.4,136.9,136.2,133.4,127.3,125.8,125.4,124.8,123.3,118.3,117.3,114.6,104.2,25.9,22.8,20.1；MS(ESI)for(M+H)+:807.2.实施例2化合物(A-2)(Z)-8'-((6-chloro-4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen--3-yl)methylene)-1,1',6,6',7-pentahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-7'-oxo-7',8'-dihydro-[2,2'-binaphthalene]-8-carbal本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构通式A和B所示的化合物，

【技术特征摘要】
2017.03.27 CN 20171018584371.结构通式A和B所示的化合物，其中，R1、R2、R3、R4独立地选自氢、羟基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、卤素或环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2、R3、R4优选自氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素。3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：采用4-羟基香豆素或其衍生物和棉酚为原料，以有机碱为催化剂进行反应，所得产物经分离得到结构通式A和式B所示化合物。4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将摩尔比为1:0.5~1:1.5的4-羟基香豆素或其衍生物与棉酚溶于有机溶剂，在有机碱催化剂反应体系中加热回流反应；（2）薄层层析跟踪反应至完全，停止加热，将含有产物A和B的混合液减压浓缩后进行柱层析分离；（3）采用体积比为2:1的乙酸乙酯-石油...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，田丹妮，贾敏一，谢晓林，张德柱，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61