一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用，该中间体的结构如式Ⅰ所示，该中间体可以用便宜易得的原料高效率地合成，同时，采用该原料用于合成贝曲西班时，后续反应收率高，后处理简单，得到的产物纯度高，具有较高的工业应用前景。

A kind of intermediates and its preparation and Application

The invention discloses a Bei Qu Xi class of intermediates and its preparation method and application, structure of the intermediates such as formula I, the intermediates can be synthesized, using cheap raw materials with high efficiency at the same time, using the raw material for the synthesis of Bei Qu west class, the subsequent high yield, simple postprocessing. The product has high purity, high industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用
本专利技术属于有机化学和药物化学
，涉及一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用。更具体地说，本专利技术涉及一种苯并噁嗪酮化合物及其制备方法。
技术介绍
静脉和动脉血栓栓塞疾病对人类发病率和死亡率有着重大的影响，因此，血栓栓塞的新型疗法仍然是药物研发的一大热点。在凝血级联反应中，维生素K是肝γ-谷氨酰羧化酶的重要辅助因子，它可以将活化的羧酸酯加入到一系列蛋白酶中，如因子II、VII、IX或X。活化因子X在凝血级联反应中占住主导地位，它可以连通内在和外在的凝血途径，是凝血酶生成的限速步骤。因此，活化因子X对凝血级联反应的影响可以通过它延长凝血酶原的时间来衡量，以此表示它对外在通路的激活作用；也可以通过它激活部分凝血活酶的时间来衡量，以此表示它对内在通路的激活作用。沙类口服抗凝血药物是凝血Xa因子抑制剂，也是除华法林外的仅有的口服类抗凝血药。目前，已上市的沙班类抗凝血药主要有利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班。贝曲西班，又名贝曲沙班，主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和术后静脉血栓和肺部栓塞的预防，化学名为：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酰氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，结构式如下式所示。贝曲西班马来酸盐贝曲西班是由美国千禧制药(Millennium)开发的一款新的凝血Xa因子抑制剂。2014年，波多拉制药(PortolaPharmaceuticals)从武田(收购千禧制药)获得贝曲西班全球开发和商业化独家权利。目前，贝曲西班已经在美国提交了NDA申请，2017年6月23日获得FDA批准上市；贝曲西班在中国也已完成临床研究，预计短时间内会提交新药上市申请。贝曲西班作为沙班类药物的新成员，其在临床方面与已上市的沙班类药物相比较，具有自己的独特优势：其在急性病患的血栓预防上的临床研究达到了主要有效终点。因为立伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在这方面的临床研究并没有获得成功；而且，目前仍没有一种有效的抗凝血剂被批准或是指南推荐用于急性医学上病患的静脉血栓预防；所以，贝曲西班在急性病患的静脉血栓预防上极有可能形成垄断地位。专利文献WO2008057972、WO2011084519和CN201610178032等先后公开了贝曲西班的制备方法。原研公司专利文献WO2008057972最早公开了贝曲西班的制备方法，合成路线如路线一所示。路线一以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料在POCl3作用下经Vilsmeier反应原位制备的酰氯与2-氨基-5-氯吡啶发生酰胺化反应得到化合物1；化合物1经氢化还原得到化合物2；化合物2与对氰基苯甲酰氯发生酰化反应的中间体3；随后，中间体3在高浓度氯化氢甲醇溶液中发生Pinner反应，再经二甲胺解反应制得贝曲西班游离碱4；游离碱与马来酸成盐得贝曲西班马来酸盐。路线一路线一中使用了剧毒试剂POCl3，工艺不友好，且“三废”处理负担较重，不利于工业化生产。路线一中还使用了加压氢化还原反应，增加了EHS风险，且吡啶环上的氯原子在氢化过程中容易被氢化脱除，需要实时监控反应过程中各组分的含量，增加了工业化难度。在另一项专利文献WO2011084519中，原研公司对路线一中所述的工艺进行了调整，如路线二所示。对氰基苯甲酸乙酯作为起始原料，经二甲胺锂试剂胺解制备脒基化合物5，化合物5在碱性条件下水解制得相应的酸6，6与路线一中的中间体2发生缩合反应制得游离碱4，最后成盐得贝曲西班马来酸盐。路线二路线二也使用了相同的中间体2，所以仍避免不了氢化还原过程；而且，化合物2与化合物6的缩合反应需反应体系无水。为确保缩合反应完全，反应过程中需要使用大量缩合剂1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，EDC的副产物脲水溶性虽然较好，但难以降解，增加废水处理困难。重庆医科大学在专利文献CN201610178032中公开的另一条合成贝曲西班的工艺路线中，如路线三所示。路线三中虽然避免了氢化还原过程，但工艺并未有效缩短贝曲西班的合成路线，总体收率也并不理想，而且采用的起始物料稳定性较差，商业化来源并不容易获得。路线三基于以上贝曲西班制备方法的不足，本专利技术人对贝曲西班及其关键中间体的制备方法进行了研究，开发出了制备贝曲西班关键中间体的新方法，该改进的新方法原材料易得、工艺环境友好，操作简便，成本较低，收率较高，适合于工业化放大生产。而且有效缩短了制备贝曲西班的合成路线，降低了贝曲西班的合成成本。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的贝曲西班中间体及其制备方法，本专利技术还提供了一种合成贝曲西班的新工艺路线，该工艺反应温和、操作简便、环境友好、收率高，适合于工业化生产。一种贝曲西班的中间体，其结构如式Ⅰ所示：本专利技术还提供了所述的式Ⅰ化合物的合成方法，以5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯衍生物为原料，经酰胺化、环合反应制备得到式Ⅰ化合物。其中，R1独立为H原子、C1-C2烷基、C2-C3烯基、取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；R2独立为羧基、卤酰基、异氰酸基或氯甲酰氧基。进一步地，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选如下方案一：5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯甲酸或其酰卤在缚酸剂的作用下发生酰胺化反应制得如式Ⅱ所示的化合物，式Ⅱ化合物未经分离纯化在加热条件下环合，冷却结晶得式Ⅰ化合物。方案一其中，R1独立为H原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；R3独立为-OH、氯原子或溴原子；方案一中所述的缚酸剂为有机碱试剂，选自三级胺类有机碱，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉；方案一中所述的加热反应温度为80-120℃，优选为110-120℃；反应时间为1-8小时，优选2小时；方案一中所述的冷却结晶，其冷却终点温度为0-30℃，优选0-10℃。方案一中，反应溶剂优选为甲苯。更进一步地，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选如下方案二：5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯甲酸或其酰卤在氯甲酸酯、缚酸剂的作用下发生酰胺化反应制得如式Ⅱ所示的化合物，式Ⅱ化合物未经分离纯化在缩合剂存在下脱水环合，制得式Ⅰ化合物。方案二其中，R1独立为H原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；R3独立为-OH、氯原子或溴原子；R4独立的为C1-C4的烷基、C2-C4烯基、取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；方案二中所述的缚酸剂为有机碱试剂，选自三级胺类有机碱，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉；方案二中所述的缩合剂选自三苯基膦/四氯化碳组合物、碳二亚胺类试剂或碳二亚胺类试剂/1-羟基苯并三唑组合物；方案二中所述的碳二亚胺类试剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺；方案二中，反应溶剂优选为二氯甲烷。更进一步地，所述的式Ⅰ化合物的制备方法，优选如下方案三：5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯异氰酸或氯甲酸4-氰基苯酯在缚酸剂的作用下发生酰胺化和环合反应，制备得式Ⅰ化合物。方案三其中，R1独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种贝曲西班的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种贝曲西班的中间体，其特征在于，结构如式Ⅰ所示：2.如权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯衍生物，依次进行酰胺化和环合反应，得所述的中间体；其中，R1独立为H原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；R2独立为羧基、卤酰基、异氰酸基或氯甲酰氧基。3.如权利要求2中所述的制备方法，其特征在于，所述的R2为羧基或卤酰基，制备方法包括以下步骤：5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯甲酸或其酰卤在缚酸剂的作用下发生酰胺化反应制得如式Ⅱ所示的化合物，式Ⅱ化合物未经分离纯化在加热条件下环合，冷却结晶得式Ⅰ化合物；其中，R1独立为H原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、取代苯基或未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；R3独立为-OH、氯原子或溴原子；所述的缚酸剂为有机碱试剂，选自三级胺类有机碱，优选吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉；所述的加热反应温度为80-120℃，优选为110-120℃；反应时间为1-8小时，优选2小时；所述的冷却结晶，其冷却终点温度为0-30℃，优选0-10℃。4.如权利要求2中所述的制备方法，其特征在于，所述的R2为羧基或卤酰基，制备方法包括以下步骤：5-甲氧基-2-氨基苯甲酸或其酯与4-氰基苯甲酸或其酰卤在氯甲酸酯、缚酸剂的作用下发生酰胺化反应制得如式Ⅱ所示的化合物，式Ⅱ化合物未经分离纯化在缩合剂存在下脱水环合，制得式Ⅰ化合物；其中，R1独立为H原子、C1-C4烷基、C2-C4烯基、取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自硝基、烷基、烷氧基或者卤素；R3独立为-OH、氯原子或溴原子；R4独立的为C1-C4的烷基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪海波，李霆，金辉，梅光耀，欧阳晓辉，冯尚军，郑海成，徐彩娥，
申请(专利权)人：浙江宏元药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33