三烯霉素类化合物、制备方法及治疗前列腺癌的应用技术

本发明专利技术公开了三烯霉素类化合物、制备方法及其治疗前列腺癌的应用，具体涉及4个三烯霉素化合物、制备方法及其用于抗前列腺癌细胞PC‑3的活性应用，公开了上述化合物的化学结构式、理化性质以及相应的核磁数据。上述化合物是从一株分离自秦岭主峰太白山北坡苔藓土壤的可可链霉菌阿苏亚种的发酵液中分离得到的，该菌由西北农林科技大学资源环境学院薛泉宏课题组分离鉴定，GenBank编号为KF620296，菌株编号为H2S5，菌种保藏于西北农林科技大学化学与药学院天然药物化学研究中心，编号为No.CA20151025。

Three compounds, preparation methods and treatment of prostate cancer

The present invention discloses the application of three thienamycin compounds, preparation method and treatment of prostate cancer, in particular to a 4 three thienamycin compound, preparation method and used for anti prostate cancer cells PC activity 3 application, discloses chemical structure, physicochemical properties of the compounds and the corresponding NMR data. The compounds were isolated from the fermentation broth of a strain isolated from Qinling Mountains on the northern slope of the Taibai Mountain moss soil streptomyces subspecies in cocoa Aso, the bacteria by resources and Environment College of Northwest Agriculture and Forestry University Xue Quanhong research group identified GenBank No. KF620296, No. H2S5 strain, strain preservation in chemistry and Medicine College of chemistry Northwest Agriculture and Forestry University Research Center for natural medicine that number is No.CA20151025.

【技术实现步骤摘要】
三烯霉素类化合物、制备方法及治疗前列腺癌的应用
本专利技术属于医药领域，涉及三烯霉素类化合物、制备方法及其治疗前列腺癌的应用，特别是4个三烯霉素化合物、制备方法及其用于抗前列腺癌细胞PC-3的应用。
技术介绍
天然产物是最好的药物开发来源。据DavidJ.Newman于2016年统计[1]，从1940年到2014年的74年间共有246种抗癌药物上市，其中与天然产物相关的抗癌药物有161种，占总数比例高达65％。而直接来源于天然产物的抗癌药物有30种，占总数的12％。可以看出天然产物在抗癌药物的发展中起着至关重要的作用，然而近些年人类健康受癌症危害已越来越严重，与此同时人类研发抗癌药物来抵御癌症疾病的速度依然很慢，所以开发新的抗癌药物已经迫在眉睫。安莎霉素因其广泛的生物活性，如抗肿瘤、免疫抑制、抗真菌和抗病毒等[2]，长期受到天然产物和药物化学领域研究者们的关注。如用于肿瘤治疗的格尔德霉素[3]，用于治疗结核的利福霉素[4]。这类主要由放线菌产生的I型聚酮类抗生素，自19世纪中叶首次被发现以来，至今大约已报道了200多个化合物[5]。三烯霉素是一类典型的苯安莎霉素，自1985年第一个三烯霉素被分离到以来[6]，其发展速度较慢，但因其对多种肿瘤细胞有显著的抑制活性，研究者们对它的研究仍然热情不减，只是亟需寻找新的低毒、高活性的三烯霉素，以用于开发新的抗癌药物。[1]DavidJ.Newman,GordonM.Cragg.Naturalproductsassourcesofnewdrugsfrom1981to2014.JournalofNaturalProducts.2016,79:629-661.[2]R.SanthoshReddy,ShaojunZheng,ChandraiahLagishetti,HengyaoYou,YunHe.Apracticalandefficientroutetoheteraphanes:synthsisofstructurallysimplifiedanaloguesofansamycins.RSCAdvances.2016,6:68199-68203.[3]GrzegorzS,Nowakowski,AndreaK,McCollum,MatthewM.Ames,SumithraJ.Mandrekar,JoelM.Reid,AlexA.Adjei,DavidO.Toft,StephanieL.Safgren,CharlesErlichman.AphaseItrialoftwice-weekly17-allylamino-demethoxy-geldanamycininpatientswithadvancedcancer.CancerTherapy:Clinical.2006,12(20):6087-6093.[4]StefanV.Goldberg,DanielHanson,CharlesA.Peloquin.Rifamycintreatmentoftuberculosisinapatientreceivingatenolol:lessinteractionwithrifabutinthanwithrifampin.ClinicalInfectiousDiseases.2003,37:607-608.[5]ShanrenLi,YaoyaoLi,ChunhuaLu,JuanliZhang,JingZhu,HaoxinWang,YuemaoShen.Activatingacrypticansamycinbiosyntheticgeneclustertoproducethreenewnaphthalenicoctaketideansamycinswithn-pentylandn-butylsidechains.OrganicLetter.2015,17(15):3706-3709.[6]ShinjiFunayama,KenjiOkada,KazuyoIwasaki,KankiKomiyama,IwaoUmezawa.StructureoftrienomycinA,anovelcytocidalansamycinantibiotic.TheJournalofAntibiotics.1985,38(8):1107-1109.
技术实现思路
本专利技术从一株来源于秦岭主峰太白山北坡苔藓土壤的可可链霉菌阿苏亚种Streptomycescacaoisubsp.asoensisH2S5的发酵液中分离得到4个化合物，统称为三烯霉素类化合物(trienomycins)，编号为三烯霉素1、2、3和4，其中三烯霉素4对前列腺癌细胞PC-3有很强的抑制活性。本专利技术的化学结构式为：本专利技术的三烯霉素1的理化性质为：C36H52N2O7，白色粉末。[α]D20＝+118.8(c0.25,MeOH)；UV(MeOH):λmax(logε):248(3.89)nm；IR(KBr):νmax＝3320,2930,1715,1654,1547,1370,1217,1000,645cm-1；HRESIMS:m/z647.3676[M+Na]+；本专利技术的三烯霉素2的理化性质为：C33H46N2O7，白色粉末。[α]D20＝+105.2(c0.25,MeOH)；UV(MeOH):λmax(logε):248(3.77)nm；IR(KBr):νmax＝3297,2972,2314,1723,1656,1545,1212,1091,684cm-1；HR-ESI-MS:m/z605.3202[M+Na]+；本专利技术的三烯霉素3的理化性质为：C33H46N2O7，白色粉末。[α]D20＝+130.0(c0.2,MeOH)；UV(MeOH):λmax(logε):248(3.54)nm；IR(KBr):νmax＝3432,2929,1718,1651,1544,1210,1002,645cm-1；HR-ESI-MS:m/z619.3353[M+Na]+；本专利技术的三烯霉素4的理化性质为[7,8]：C36H50N2O7，白色粉末。[α]D20＝+174(c0.1,MeOH)；IR(KBr):νmax＝3400,1730,1650,1540,1205,1000cm-1；MS:m/z622.3607[M+Na]+.所述的三烯霉素1、三烯霉素2、三烯霉素3和三烯霉素4由可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生，具体的，三烯霉素1、三烯霉素2、三烯霉素3和三烯霉素4于可可链霉菌阿苏亚种的发酵液中分离得到。所述的可可链霉菌阿苏亚种H2S5的发酵液是由可可链霉菌阿苏亚种H2S5于SPY培养基上培养得到的，培养温度为28℃，转速为130rpm，培养时间为7天。具体的制备方法，包括将可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生的发酵液浓缩后，依次经有机溶剂萃取和柱层析分离依次得到16个馏分，按馏分流出顺序编号为馏分A、馏分B…馏分P，馏分J再经过柱层析分离得到9个馏分，按馏分流出顺序编号为馏分J1、馏分J2…馏分J9，馏分J2经高速逆流色谱法分离得到26个馏分，按馏分流出顺序编号为馏分J2.1、馏分J2.2…馏分J2.26，馏分J2.14为三烯霉素4；馏分J2.7经纯化得本文档来自技高网...

【技术保护点】
三烯霉素类化合物，其特征在于，包括式(一)和/或式(二)的结构，

【技术特征摘要】
1.三烯霉素类化合物，其特征在于，包括式(一)和/或式(二)的结构，R1＝-CH2CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH3或R2＝-CH2CH(CH3)2。2.权利要求1所述的三烯霉素类化合物的制备方法，其特征在于，所述的三烯霉素类化合物由可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生。3.如权利要求2所述的三烯霉素类化合物的制备方法，其特征在于，所述的可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生的发酵液是由可可链霉菌阿苏亚种H2S5于SPY培养基上培养得到的，培养温度为28℃，转速为130rpm，培养时间为7天。4.如权利要求3所述的三烯霉素类化合物的制备方法，其特征在于，包括将可可链霉菌阿苏亚种H2S5发酵产生的发酵液浓缩后，依次经有机溶剂萃取和柱层析分离依次得到16个馏分，按馏分流出顺序编号为馏分A、馏分B…馏分P，馏分J再经过柱层析分离得到9个馏分，按馏分流出顺序编号为馏分J1、馏分J2…馏分J...

【专利技术属性】
技术研发人员：高锦明，唐丹，刘玲丽，严雯，汤江江，薛泉宏，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61