一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、氢化还原、溴代及硼酸化反应，共4步得到(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸。本发明专利技术原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。

A (4 fluorine 5 isopropyl 2 methoxyphenyl) a new synthesis method of boric acid

The invention discloses a (4 fluorine 5 isopropyl 2 methoxyphenyl) a new synthesis method of boric acid, with simple, inexpensive 2 fluorine 4 methoxy acetophenone as raw materials, through Witting reaction, hydrogenation, Bromination and boric acid reaction a total of 4 step (4, 5 fluorine isopropyl 2 methoxy phenyl boronic acid). The raw material of the invention is simple, low cost, simple operation, easy realization of industrial production, the production cycle is short, the amount of waste water and produce little environmental pressure is very small, and only high quality can be obtained through four steps to the (4 fluorine 5 isopropyl 2 methoxy phenyl boronic acid), and avoid method the use of acid hydrogenation, to fill a gap in domestic and abroad.

【技术实现步骤摘要】
一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法
本专利技术涉及一种高纯的医药中间体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法。
技术介绍
(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸是一种重要的医药中间体，其主要用于制备安塞曲匹。安塞曲匹(Anacetrapib)是由美国默沙东研发，目前处在用于治疗动脉粥样硬化，家族性高胆固醇症和高脂血症的临床三期研究阶段。报导于专利申请较多(WO2006014357A1、WO2006014413A1、US7652049B2等)，将其引用作为参考。心脑血管疾病现在是世界的主要死亡原因。在2005年，大约有1750万人死于心脑血管疾病，这其中有760万人死于冠心病。冠心病主要是由于低密度脂蛋白(LDL-C)升高引起的。通过使用抑制素减少LDL-C从而减少冠心病，目前只有30％的成功比例。现有的流行病学证据表明，增加高密度脂蛋白(HDL-C)会减少冠心病的风险。LDL-C和HDL-C都是大分子蛋白结构，它们结构相似，都由磷脂形成疏水核，甘油酸三酯围绕着磷脂形成亲水层，其余是游离的胆固醇和阿朴脂蛋白。它们在血浆中对脂类的转运响应。LDL-C在促进动脉粥样硬化形成中的作用很明显，然而HDL-C的保护作用更加复杂。目前认为，HDL-C的抗动脉粥样硬化作用是由于参与胆固醇的逆行转运，虽然它在脂蛋白家族中也有抗感染、抗氧化的作用。一些降脂类药物，包括尼克酸(Niacin)、斯达汀(Statins)等都会适当升高HDL-C。因此，升高HDL-C从而治疗冠心病的方案正在进行如火如荼的研究。默沙东公司研发的安塞曲匹能抑制胆固醇酯和甘油酸三酯。在一期和二期的临床研究中发现，随着剂量的增加，安塞曲匹能够促使HDL-C的增加和LDL-C的减少。同时在研究中还发现，HDL-C在加入安塞曲匹后促进胆固醇流出并且保持抗感染的作用。临床前后的研究表明安塞曲匹不会导致血压和醛固酮升高。该药物目前正处于报批排队的阶段。目前报道(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法均使用钯碳，盐酸,乙醇(JournalofMedicinalChemistry；vol.54；(2011)；p.4880-4895等)，存在放大生产不易操作，不易纯化，收率较低等特点。
技术实现思路
本专利技术公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，解决了目前其它方法缺点，填补了国内外的一项空白。而且操作简单，收率较高，易于实现工业化生产。本专利技术所采用的技术方案是：本专利技术公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、钯碳加氢还原、溴代以及硼酸化反应，共4步得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，反应步骤分为四步，第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；第二步在钯碳作用下加氢还原生成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯；第三步在N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯；第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在-80℃～-60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，反应方程式如下：在第一步后处理过程中，只需蒸馏浓缩，加入正己烷过滤，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同正己烷的比例为1g:5～10mL，滤液过柱即可得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯。在第二步后处理过程中，只需要过滤钯碳，浓缩溶剂即得2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯。在第三步后处理过程中，用石油醚提取，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和石油醚的比例为1g:5～10mL，加亚硫酸钠溶液洗，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和亚硫酸钠溶液的比例为1g:2～5mL，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。在第四步后处理中，用甲基叔丁基醚提取，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同甲基叔丁基醚的比例为1g:2～5mL，加氢氧化钠调碱分液，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同氢氧化钠溶液的比例为1g:10～15mL，水相再加盐酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同盐酸的比例为1g:1～3mL，然后过滤，烘干得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。盐酸浓度为1mol/L～12mol/L。氢氧化钠浓度为1mol/L～6mol/L。本专利技术原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。具体实施方式实施例1：向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐787.5g。分批加入叔丁醇钾240g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯233g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝97.52％，GC-M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：反应步骤分为四步，第一步以2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2‑氟‑4‑甲氧基‑1‑(1‑烯‑2‑丙基)苯，原料2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2‑氟‑4‑甲氧基‑1‑(1‑烯‑2‑丙基)苯；第二步在钯碳作用下加氢还原生成2‑氟‑1‑异丙基‑4‑甲氧基苯，2‑氟‑4‑甲氧基‑1‑(1‑烯‑2‑丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2‑氟‑4‑甲氧基‑1‑(1‑烯‑2‑丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2‑氟‑1‑异丙基‑4‑甲氧基苯；第三步在N‑溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1‑溴‑4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯，2‑氟‑1‑异丙基‑4‑甲氧基苯和N‑溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2‑氟‑1‑异丙基‑4‑甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1‑溴‑4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯；第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸，1‑溴‑4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1‑溴‑4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在‑80℃～‑60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度的(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸，反应方程式如下：...

【技术特征摘要】
1.一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：反应步骤分为四步，第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；第二步在钯碳作用下加氢还原生成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯；第三步在N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯；第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在-80℃～-60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度...

【专利技术属性】
技术研发人员：鄢龙家，于新民，王小明，王小伟，何汉江，
申请(专利权)人：西安瑞联新材料股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61