天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法技术

本发明专利技术涉及天然产物衍生物的合成技术，旨在提供一种天然产物衍生物6‑甲基玫瑰树碱的合成方法。本发明专利技术从廉价易得的原料2,5‑二甲基苯酚出发，经甲酰基化、碘代、丙二醇保护、胺基化、甲基化、无过渡金属催化构建咔唑、脱丙二醇保护、还原胺化、最后经酸催化成环，完成目标分子6‑甲基玫瑰树碱的合成。本发明专利技术整个合成路线新颖、独特、合理，首次从2,5‑二甲基苯酚出发，在不使用过渡金属催化剂的条件下完成了6‑甲基玫瑰树碱的合成。其中，无过渡金属催化合成关键中间体化合物5、化合物7的方法至今未见文献报导。本发明专利技术的合成方法原料廉价易得、操作简便、合成方法绿色，可大大降低生产成本。

Synthesis of natural product derivatives 6 methyl ellipticine

The present invention relates to a synthesis technology of natural product derivatives, synthesis method and aims to provide a natural product derivatives 6 methyl ellipticine. The present invention starting from cheap raw materials for 2,5 two methyl phenol, via acylation, iodine, propylene glycol, protection of amino and methylation, and no transition metal catalyzed construction of carbazole, propylene glycol, and reductive amination, the acid catalyzed cyclization, synthesis of target molecules methyl rose 6 tree base. The invention of the whole production line is unique and reasonable, starting from the 2,5 two methyl phenol for the first time, without the use of transition metal catalysts under the conditions of complete synthesis of 6 methyl ellipticine. Among them, none of transition metal catalysts for the synthesis of key intermediate compounds 5 and compounds 7 has not been reported until now. The synthetic method of the invention is cheap, easy to obtain, simple to operate and green in synthesis method, which can greatly reduce the production cost.

【技术实现步骤摘要】
天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法
本专利技术涉及天然产物衍生物的合成方法，具体的说是一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱(6-methylellipticine)的合成方法。
技术介绍
玫瑰树碱(Ellipticine)是Woodwin于1959年从古城玫瑰树(Ochrosiaelliptica)中分离得到的一种天然产物。药理研究发现，Ellipticine对多种癌细胞，如乳腺癌细胞、白血病细胞、成神经肿瘤细胞、成胶质瘤细胞都具有高效的细胞毒性。但是，Ellipticine的溶解性差和毒副作用大大限制了它的临床应用。因此，工作者们对Ellipticine进行了大量的结构修饰，用以克服它的上述缺点。6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)是玫瑰树碱(Ellipticine)的6位被甲基取代的衍生物。2013年，McCarthy报导了6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)对各类癌细胞的抑制作用明显比玫瑰树碱(Ellipticine)强。即使相对于已经上市的抗癌药伊立替康(Irinotecan)和依托泊苷(Etoposide)，也具有优势。因此，6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)有重要的应用潜力。1980年，Snieckus从取代吲哚出发，在仲丁基锂条件下与N,N-二乙基异烟酰胺反应，生成中间体醌类化合物。该化合物在过量甲基锂和酸性条件下形成6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)。该方法反应条件苛刻(-78℃)，需要用到不稳定的仲丁基锂，操作复杂，不利于大规模生产。2000年，Ishikura利用钯催化的偶联-环化串联反应作为关键步骤，实现了6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)的合成。该方法原料相对易得，但仍需要使用不稳定的叔丁基锂和昂贵的钯试剂，且有些步骤需要严格的无水无氧条件，这增加了实验操作的难度和成本。因此，发展一种不使用过渡金属催化剂的绿色、高效合成6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)的方法显得尤为重要，也具有极其重要的学术和经济价值。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法。为解决技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法，包括以下步骤：步骤a：由2,5-二甲基苯酚作为反应物1，在三氯化铝催化下，与1,1-二氯甲醚反应，得到化合物2；步骤b：在化合物2的水和甲醇的混合溶液中，分批加入单质碘，在空气中室温搅拌反应8小时，得到化合物3；步骤c：将化合物3、原甲酸三乙酯、溴化四丁基铵和1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌反应8小时，得到化合物4；步骤d：在化合物4与胺化试剂的二甲亚砜(DMSO)溶液中，加入1.5当量KOH，加热至50℃，反应3小时，加入1.5当量KOH，升温至80℃，反应8小时，得到化合物5；步骤e：在化合物5的DMSO溶液中加入氢化钠，滴加碘甲烷，反应2小时，得到化合物6；步骤f：化合物6、叔丁醇钾与1,10-菲啰啉溶于吡啶中，加热至140℃，反应3小时，得到化合物7；步骤g：化合物7在1M盐酸存在下，加热至50℃，反应3小时，得到化合物8；步骤h：将化合物8与氨基乙醛二乙缩醛溶解于甲苯中，用分水器回流分水6小时，冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于甲醇，加入NaBH4，室温搅拌反应1小时，得到化合物9；步骤i：化合物9溶于二氯甲烷和水中，加入K2CO3和邻硝基苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌反应9小时，得到化合物10；步骤j：将化合物10溶于6M盐酸/二氧六环的混合物中，加热回流3小时，得到化合物11，即为天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)。本专利技术从廉价易得的原料2,5-二甲基苯酚出发，经甲酰基化、碘代、丙二醇保护、胺基化、甲基化、无过渡金属催化构建咔唑、脱丙二醇保护、还原胺化、最后经酸催化成环，完成目标分子的合成，合成路线图如图1所示。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术整个合成路线新颖、独特、合理，首次从2,5-二甲基苯酚出发，在不使用过渡金属催化剂的条件下完成了6-甲基玫瑰树碱(6-Methylellipticine)的合成。其中，无过渡金属催化合成关键中间体5、7的方法至今未见文献报导。2、本专利技术的合成方法原料廉价易得、操作简便、合成方法绿色，可大大降低生产成本。附图说明图1为本专利技术的合成路线图。具体实施方法为了更好地解释该专利技术，以下结合具体实例对本专利技术作进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：胺化试剂的合成向100mL反应瓶中先后加入苯胺(20mmol)，2-溴丙酸(21mmol)和30mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入4-二甲基吡啶(DMAP)(0.2mmol)，将反应混合物置于0℃冰水浴中，分批加入二环己基碳二亚胺(DCC)(21mmol)，搅拌过夜，反应液以硅胶为助滤剂抽滤后，滤液旋干。用乙醇重结晶后，得胺化试剂。实施例2：化合物2的合成在250mL的两颈瓶中，将2,5-二甲基苯酚(2.443g,20mmol)和三氯化铝(4.000g,30mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，在-5～0℃的冰盐浴中，用注射器将1,1-二氯甲醚(2.2mL,24mmol)缓慢滴加进反应混合物中。反应产生的气体用饱和NaOH水溶液吸收。1,1-二氯甲醚添加完毕后，反应物在冰盐浴中继续搅拌2小时。注意！防止碱液倒吸。反应结束后，用30mL冰水淬灭反应。用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有机相旋干，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到化合物2，产率73％。实施例3：化合物3的合成在化合物2(1.502g,10mmol)，CH3COONa(2.041g,15mmol)，25mL水和25mL甲醇的混合溶液中，分批加入碘单质(3.810g,15mmol)，在空气中，室温搅拌8小时。加入20mL饱和Na2S2O3溶液，搅拌15分钟。将甲醇减压蒸馏除去，剩下的水溶液用(3×30mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到化合物3，产率86％。实施例4：化合物4的合成将化合物3(1.335g,5mmol)，原甲酸三乙酯(2.223g,15mmol)，溴化四丁基铵(TBAB)(0.048g,0.15mmol)和3mL的1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌8小时。TLC跟踪反应结束后，待反应体系降至室温，加入5mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到化合物4，产率94％。实施例5：化合物5的合成将化合物4(1.670g,5mmol)溶解于10mL的DMSO中，加入KOH(0.421g,7.5mmol)，室温搅拌30分钟，加入胺化试剂(1.711g,7.5mmol)，将反应混合物加热到50℃，搅拌3小时后，再次加入KOH(1.711g,7.5mmol)，升温至130℃，反应8小时，TCL跟踪反应结束后，待反应体系降至室温，加入25mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯(3×本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种天然产物衍生物6‑甲基玫瑰树碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a：由2,5‑二甲基苯酚作为反应物1，在三氯化铝催化下，与1,1‑二氯甲醚反应，得到化合物2；步骤b：在化合物2的水和甲醇的混合溶液中，分批加入单质碘，在空气中室温搅拌反应8小时，得到化合物3；步骤c：将化合物3、原甲酸三乙酯、溴化四丁基铵和1,3‑丙二醇加热至80℃，搅拌反应8小时，得到化合物4；步骤d：在化合物4与胺化试剂的二甲亚砜溶液中，加入1.5当量KOH，加热至50℃，反应3小时，加入1.5当量KOH，升温至80℃，反应8小时，得到化合物5；步骤e：在化合物5的二甲亚砜溶液中加入氢化钠，滴加碘甲烷，反应2小时，得到化合物6；步骤f：化合物6、叔丁醇钾与1,10‑菲啰啉溶于吡啶中，加热至140℃，反应3小时，得到化合物7；步骤g：化合物7在1M盐酸存在下，加热至50℃，反应3小时，得到化合物8；步骤h：将化合物8与氨基乙醛二乙缩醛溶解于甲苯中，用分水器回流分水6小时，冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于甲醇，加入NaBH4，室温搅拌反应1小时，得到化合物9；步骤i：化合物9溶于二氯甲烷和水中，加入K2CO3和邻硝基苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌反应9小时，得到化合物10；步骤j：将化合物10溶于6M盐酸/二氧六环的混合物中，加热回流3小时，得到化合物11，即为天然产物衍生物6‑甲基玫瑰树碱。...

【技术特征摘要】
1.一种天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤a：由2,5-二甲基苯酚作为反应物1，在三氯化铝催化下，与1,1-二氯甲醚反应，得到化合物2；步骤b：在化合物2的水和甲醇的混合溶液中，分批加入单质碘，在空气中室温搅拌反应8小时，得到化合物3；步骤c：将化合物3、原甲酸三乙酯、溴化四丁基铵和1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌反应8小时，得到化合物4；步骤d：在化合物4与胺化试剂的二甲亚砜溶液中，加入1.5当量KOH，加热至50℃，反应3小时，加入1.5当量KOH，升温至80℃，反应8小时，得到化合物5；步骤e：在化合物5的二甲亚砜溶液中加入氢化钠，滴加碘甲烷，反应2小时，得到化合物6；步骤f：化合物6、叔丁醇钾与1,10-菲啰啉溶于吡啶中，加热至140℃，反应3小时，得到化合物7；步骤g：化合物7在1M盐酸存在下，加热至50℃，反应3小时，得到化合物8；步骤h：将化合物8与氨基乙醛二乙缩醛溶解于甲苯中，用分水器回流分水6小时，冷却至室温，将甲苯旋干，剩余物溶于甲醇，加入NaBH4，室温搅拌反应1小时，得到化合物9；步骤i：化合物9溶于二氯甲烷和水中，加入K2CO3和邻硝基苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌反应9小时，得到化合物10；步骤j：将化合物10溶于6M盐酸/二氧六环的混合物中，加热回流3小时，得到化合物11，即为天然产物衍生物6-甲基玫瑰树碱。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的具体内容是：将20mmol的2,5-二甲基苯酚和30mmol的三氯化铝溶解于20mL二氯甲烷中，并置于-5～0℃的冰盐浴中；将2.2mL的1,1-二氯甲醚滴加进反应混合物中，反应产生的气体用饱和NaOH水溶液吸收；1,1-二氯甲醚添加完毕后，在冰盐浴中继续搅拌2小时；反应结束后，用30mL冰水淬灭反应；用二氯甲烷萃取，有机相旋干，并以乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到化合物2。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b的具体内容是：在10mmol的化合物2、15mmol的CH3COONa、25mL水和25mL甲醇的混合溶液中，分批加入15mmol的碘单质；室温搅拌8小时后，加入20mL饱和Na2S2O3溶液，搅拌15分钟；将甲醇减压蒸馏除去，剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取后，合并有机相；以无水Na2SO4干燥、旋干，再以乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到化合物3。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c的具体内容是：将5mmol化合物3、15mmol原甲酸三乙酯、0.15mmol溴化四丁基铵和3mL的1,3-丙二醇加热至80℃，搅拌8小时；反应结束后降至室温，加入5mL饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相；以无水Na2SO4干燥、旋干，再以乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到化合物4。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴军，蔺松波，顾海宁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33