氟维司群中间体合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氟维司群中间体的制备方法，具体是在式Ⅰ化合物中加入过溴化氢溴化吡啶脱氢后，反应液加入氢氧化锂反应得式Ⅱ化合物。本发明专利技术采用过溴化氢溴化吡啶为脱氢试剂，采用一锅法连续反应实现了脱氢和溴代两步反应，简化了生产工艺，提高了产物收率和质量，避免了使用铜等重金属试剂，减少了环境污染。

Synthesis methods of intermediates of fluoro group

The invention relates to a preparation method of a kind of fulvestrant intermediates, specifically adding pyridine hydrobromide perbromide dehydrogenation in the compound after the reaction liquid is added into the reaction of lithium hydroxide compounds of formula ii. The invention adopts pyridine hydrobromide perbromide as dehydrogenation reagent, the continuous reaction of dehydrogenation and bromination of two step reaction by one pot method, simplifies the production process, improve the yield and quality of products, avoid the use of copper and other heavy metal reagents, reduce the pollution of the environment.

【技术实现步骤摘要】
氟维司群中间体合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种氟维司群中间体的合成方法。
技术介绍
氟维司群，分子式为C32H47F5O3S，化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，结构式如下：氟维司群的制备方法目前可总结成两个大方向：一是以价格较贵的脱氢诺龙醋酸酯为母核进行一系列的反应得到氟维司群；二是以雌二醇作为起始原料的衍生物为母核来制备氟维司群。这两个方向都必须用到价格较高的4，4，5，5，5-五氟戊醇。专利WO2006015081描述了氟维司群的制备，该工艺以诺龙为原料，通过乙酰化反应、NBS溴化反应、LiBr/Li2CO3消除反应、格氏试剂加成反应、LiBr/CuBr2芳构化反应、水解反应、NaIO4氧化反应实现氟维司群的制备。该方法的关键是需要提前制备好硫醚溴化物C2F5(CH2)3S(CH2)9Br用于格氏试剂加成反应。该工艺的合成路线如下：专利US4659516提供的合成方法同样采用诺龙作为起始物料，通过Br(CH2)8CH2OTBDMS的格氏试剂加成反应后，再进行芳构化反应、硫脲盐的取代反应、氧化反应实现氟维司群的制备。该方法的关键在于需要提前制备用于格氏加成反应的Br(CH2)8CH2OTBDMS和用于硫脲取代反应的C2F5(CH2)3SCH(＝NH2+)NH2·OMs－。该工艺的合成路线如下：专利WO2005077968则是以雌二醇为反应起始原料完成了氟维司群的制备。该工艺首先在对甲苯磺酸催化下将雌二醇和3，4-二氢吡喃反应，产物随后在硼酸三甲酯/H2O2作用下使甾体6位产生醇羟基,然后用氯铬酸吡啶盐氧化生成酮羰基化合物。然后酮羰基化合物以叔丁醇钾做碱和C2F5(CH2)3S(CH2)9Br发生亲核取代反应,产物进一步在BF3.Et2O/Et3SiH作用下将6位羰基脱除，使用K2CO3水解脱除吡喃保护基，最后氧化硫醚为亚砜即完成氟维司群的制备。该工艺的合成路线如下：现有技术中使用溴化锂和溴化铜为脱氢试剂，由于使用了大量重金属试剂，对环境的影响较大，后处理繁琐。因此，需要开发一种对环境更友好、操作更简便的脱氢方法。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种环境友好，操作简便的生产工艺。本专利技术是通过如下技术方案实现的：将式Ⅰ化合物中加入过溴化氢溴化吡啶脱氢后，反应液加入氢氧化锂反应得式Ⅱ化合物，反应溶剂是乙腈，按摩尔量计过溴化氢溴化吡啶的用量是式Ⅰ化合物的1-1.2倍，氢氧化锂的用量是过溴化氢溴化吡啶用量的2.5-3.5倍。本专利技术还提供一种式Ⅲ所示氟维司群中间体的合成方法，具体包括以下步骤：将式Ⅰ化合物中加入过溴化氢溴化吡啶脱氢后，反应液加入氢氧化锂反应得式Ⅱ化合物，反应溶剂是乙腈，按摩尔量计过溴化氢溴化吡啶的用量是式Ⅰ化合物的1-1.2倍，氢氧化锂的用量是过溴化氢溴化吡啶用量的2.5-3.5倍。将按照上述步骤制备的式Ⅱ化合物用氢溴酸水解得到式Ⅲ化合物，水解反应溶剂是甲醇，水解反应温度选自40-80℃，还可以是60-70℃。本专利技术采用过溴化氢溴化吡啶为脱氢试剂，采用一锅法连续反应实现了脱氢和溴代两步反应，简化了生产工艺，提高了产物收率和质量，避免了使用铜等重金属试剂，减少了环境污染。具体实施例实施例1反应瓶中加入式Ⅰ化合物10.7g，纯度98.4%，加入乙腈200ml，过溴化氢溴化吡啶7.0g，20-25℃搅拌反应1小时。反应完毕，加入1mol/L氢氧化锂水溶液60ml，加热50-60℃反应2小时后降温，过滤出去沉淀，滤液减压浓缩得油状物，加入乙酸乙酯200ml，饱和食盐水50ml，搅拌分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式Ⅱ化合物10.1g，纯度98.5%。实施例2反应瓶中加入式Ⅰ化合物10.7g，纯度98.4%，加入乙腈200ml，过溴化氢溴化吡啶7.7g，20-25℃搅拌反应1小时。反应完毕，加入1mol/L氢氧化锂水溶液60ml，加热50-60℃反应2小时后降温，过滤出去沉淀，滤液减压浓缩得油状物，加入乙酸乙酯200ml，饱和食盐水50ml，搅拌分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式Ⅱ化合物9.8g，纯度98.4%。实施例3反应瓶中加入式Ⅰ化合物10.7g，纯度98.4%，加入乙腈200ml，过溴化氢溴化吡啶7.7g，0-15℃搅拌反应2小时。反应完毕，加入1mol/L氢氧化锂水溶液60ml，加热50-60℃反应2小时后降温，过滤出去沉淀，滤液减压浓缩得油状物，加入乙酸乙酯200ml，饱和食盐水50ml，搅拌分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式Ⅱ化合物9.9g，纯度98.3%。实施例4将实施例1所得式Ⅱ化合物5.0g，甲醇50ml加入反应瓶中，加热溶解，加入40%氢溴酸水溶液5ml，60℃反应2小时，降温后过滤，固体真空干燥箱40℃干燥8小时得式Ⅲ化合物4.3g,纯度97.7%。实施例5将实施例1所得式Ⅱ化合物5.0g，甲醇50ml加入反应瓶中，加热溶解，加入40%氢溴酸水溶液5ml，70℃反应1小时，降温后过滤，固体真空干燥箱40℃干燥8小时得式Ⅲ化合物4.2g,纯度97.1%。实施例6将实施例1所得式Ⅱ化合物5.0g，甲醇50ml加入反应瓶中，加热溶解，加入40%氢溴酸水溶液5ml，50℃反应3小时，降温后过滤，固体真空干燥箱40℃干燥8小时得式Ⅲ化合物4.2g,纯度97.0%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱ所示氟维司群中间体的合成方法，具体包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.式Ⅱ所示氟维司群中间体的合成方法，具体包括以下步骤：式Ⅰ化合物中加入过溴化氢溴化吡啶脱氢后，反应液加入氢氧化锂反应得式Ⅱ化合物。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应溶剂是乙腈。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，按摩尔量计过溴化氢溴化吡啶的用量是式Ⅰ化合物的1-1.2倍。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，按摩尔量计氢氧化锂的用量是过...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯芮茂，张丰盈，丁丹丹，张庆捷，
申请(专利权)人：连云港恒运药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32