一种黄酮类化合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的黄酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药在制备BCR‑ABL激酶抑制剂中的应用，以及在制备用于治疗由BCR‑ABL激酶活化介导的病症的药物中的用途；所述的由BCR‑ABL激酶活化介导的病症为增殖性病症。本发明专利技术的黄酮类化合物能够有效抑制BCR‑ABL酶催化活性，因此在制备用于治疗由BCR‑ABL激酶活化介导的病症的药物中具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种黄酮类化合物的应用
本专利技术属于医药化学领域，具体地，涉及一种黄酮类化合物的应用。
技术介绍
断裂点簇集区-艾贝尔森蛋白(BCR-ABL)是一种非受体的酪氨酸蛋白激酶。正常的ABL基因位于9号染色体上，BCR基因位于22号染色体上。9号染色体和22号染色体相互易位形成费城染色体(philadelphiachromosome，Ph)，费城染色体中ABL基因N端的抑制区域被消除，因此编码产生处于持续激活状态的BCR-ABL激酶，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致产生慢性粒细胞白血病(CML)和急性粒细胞白血病(ALL)。伊马替尼(Gleevec，Novartis)是第一个被批准上市的BCR-ABL激酶抑制剂，同时也是第一个小分子激酶抑制剂。伊马替尼虽然取得了巨大的成功，但是存在耐药性问题，因此新一代BCR-ABL激酶抑制剂被开发出来，目前已批准上市的有达沙替尼(Sprycel，Bristol-MyersSquibb)，尼洛替尼(Tasigna，Novartis)，伯舒替尼(Bosulif，Wyeth)和帕纳替尼(Iclusig，AriadPharmaceuticals)。然而这些药物仅对部分伊马替尼耐药患者有效，并且可能产生新的耐药性，因此寻找新的BCR-ABL激酶抑制剂非常必要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的已用于肿瘤治疗的BCR-ABL抑制剂具有耐药性问题，并提供了一种黄酮类化合物在制备BCR-ABL激酶抑制剂中的应用。本专利技术的黄酮类化合物能够有效抑制BCR-ABL的酶催化活性，因此在制备用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症的药物中具有较好的应用前景。本专利技术是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术第一方面提供了一种如式I所述的黄酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药在制备BCR-ABL激酶抑制剂中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2～C8杂芳基；所述取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2～C8杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基和C2-C6杂芳基中的一个或多个；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述取代或未取代的C2～C6杂环烷基、或取代或未取代的C2～C8杂芳基中的杂原子各自独立地选自O、N和S中的一个或多个，杂原子的个数为1-3个，当杂原子为多个时，所述的杂原子相同或不同。较佳地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、或取代或未取代的C1～C6烷氧基；所述取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基中的取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基和C6-C10芳基中的一个或多个；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。更佳地，所述取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基的取代基各自独立地选自氰基、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和苯基中的一个或多个；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。在本专利技术的一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为：氢、卤素或羟基。在本专利技术的一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为：氢或羟基。在本专利技术的一优选例中，式I化合物为具有如下结构的化合物：本专利技术第二方面提供了一种如本专利技术第一方面所述的如式I所示的黄酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药在制备用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症的药物中的用途。本专利技术中，所述的由BCR-ABL激酶活化介导的病症较佳地为增殖性病症。本专利技术中，所述的增殖性病症选自：实体瘤、肉瘤、慢性髓性白血病、慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤和瘤形中的一种或多种。本专利技术中，所述增殖性病症选自：慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性粒细胞白血病(ALL)和甲状腺癌中的一种或多种。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术提供了一种黄酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药在制备BCR-ABL激酶抑制剂中的应用。本专利技术的黄酮类化合物能够有效抑制BCR-ABL激酶的催化活性，因此在制备用于治疗由BCR-ABL激酶活化介导的病症的药物中具有较好的应用前景。附图说明图1A为本专利技术实施例1中，10μmol/LBCR-ABL底物肽体系的激光诱导荧光吸收色谱图。图1B为本专利技术实施例1中，10μmol/LBCR-ABL底物肽体系中加入2μg/mLBCR-ABL蛋白，37℃反应4分钟后所得的激酶反应溶液的激光诱导荧光吸收色谱图。图1C为本专利技术实施例1中，在BCR-ABL催化底物肽磷酸化反应体系中加入25μmol/L木犀草素，37℃反应4分钟后所得的激酶反应溶液的激光诱导荧光吸收色谱图。图2A为本专利技术实施例1中，BCR-ABL底物肽和BCR-ABL催化底物肽磷酸化反应的产物的质谱图。图2B为本专利技术实施例1中，BCR-ABL底物肽的二级质谱图。图2C为本专利技术实施例1中，BCR-ABL催化底物肽磷酸化反应的产物的二级质谱图。图3A为本专利技术实施例1中，木犀草素对BCR-ABL催化底物肽磷酸化反应活性的抑制曲线。图3B为本专利技术实施例1中，木犀草素对BCR-ABL催化底物肽磷酸化反应活性的Linewearver–Burk曲线。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本专利技术实施例中，底物肽EAIYAAPFAKKK(所述底物肽的序列如序列表中SEQIDNO:1所示)，由吉尔生化(上海)有限公司合成，并对其N端进行5-羧基荧光素(5-FAM)标记；BCR-ABL由北京义翘神州生物技术有限公司提供，产品货号：11199-H09B-20。木犀草素由上海纯优生物科技有限公司提供(纯度≥98％)。本专利技术对比例中的六种对照物黄芩苷(纯度≥98％)、金丝桃苷(纯度≥97％)、黄芩素(纯度≥98％)、汉黄芩素(纯度≥98％)、汉黄芩苷(纯度＝98％)和千层纸素A(纯度＝95％)由上海纯优生物科技有限公司提供(纯度≥98％)。其余试剂和材料均为市售可得。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的黄酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药在制备BCR‑ABL激酶抑制剂中的应用：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的黄酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药在制备BCR-ABL激酶抑制剂中的应用：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2～C8杂芳基；所述取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2～C8杂芳基中的取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基和C2-C6杂芳基中的一个或多个；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述取代或未取代的C2～C6杂环烷基、或取代或未取代的C2～C8杂芳基中的杂原子各自独立地选自O、N和S中的一个或多个，杂原子的个数为1-3个，当杂原子为多个时，所述的杂原子相同或不同。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1～C6烷基、或取代或未取代的C1～C6烷氧基；所述取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基中的取代基各自独立地选自卤素、氰基、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：康经武，徐美，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31