芳香环类药物在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子方面的应用制造技术

本发明专利技术提供了芳香环类药物在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子方面的应用。具体地，本发明专利技术提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于:(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子MITF(Microphthalmia‑associated Transcription Factor)；(b)治疗与MITF相关的疾病，如黑色素瘤，胰腺癌，皮肤过敏，胰腺癌，哮喘,心血管疾病等；(c)调节MITF参与的生理活动，比如皮肤色素调节。式中，各基团定义如说明书中所述。

Application of aromatic ring drugs in the inhibition of key transcription factors in malignant melanoma

The present invention provides the application of aromatic ring drugs in inhibiting the key transcription factors of malignant melanoma. Specifically, the invention provides the use of compounds of formula A, or its optical isomers or racemate or solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are used in the preparation of a pharmaceutical composition or preparation of the pharmaceutical composition or preparation for: (a) inhibition malignant melanoma is the key transcription factor MITF (Microphthalmia associated Transcription Factor); (b) treatment of MITF related diseases, such as melanoma, pancreatic cancer, pancreatic cancer, skin allergies, asthma, cardiovascular disease and so on; (c) MITF in the regulation of physiological activities, such as regulating skin pigmentation. In the formula, each group is defined as stated in the instruction.

【技术实现步骤摘要】
芳香环类药物在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子方面的应用
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地涉及芳香环类药物及其在抑制恶性黑色素瘤关键转录因子MITF方面的应用。
技术介绍
恶性黑色素瘤是起源于黑色素细胞的肿瘤，是最难以治疗的恶性肿瘤之一。研究表明，MITF是恶性黑色素瘤中最为重要的直系致癌基因(“thelineagesurvivaloncogeneofmelanoma”)。有家族遗传史的黑色素瘤患者常携带突变MITFE318K，阻碍SUMO介导的MITF降解，激活MITF下游基因表达，导致该突变体携带者罹患黑色素瘤的可能性较常人高出五倍。MITF过量表达会对MAPK信号通路中的抑制剂(包括VRT11E，AZD6224，PLK4720等黑色素瘤治疗研发药物)产生耐药性，促进肿瘤复发。抑制MITF可以有效抑制黑色素瘤对其它靶向药物的耐药性，增强治疗效率，而其本身对身体的其他细胞没有影响。抑制MITF的蛋白表达可以在细胞水平和小鼠模型中显著抑制肿瘤的生长。因此，特异靶向MITF的小分子具有抑制恶性黑色素瘤生长，降低抗药性发生的药物潜力，能否通过小分子化合物特异有效的靶向MITF一直是该领域的热点问题。MITF是含有保守bHLHLz结构域的转录因子，而特异靶向转录因子的小分子探针研究一直是非常具有挑战性的热点研究领域。由于转录因子的作用发挥依赖于蛋白相互作用界面(PPI，protein-proteininterface)，一般PPI界面在左右，特异靶向PPI界面需要较长，疏水的和刚性的小分子化合物来完成，对化合物的可溶性，跨膜能力和稳定性造成很大的挑战。同时，大部分转录因子缺少可以用于药物设计的底物结合口袋，无法通过底物类似物的方法筛选小分子探针。由于靶向机理不明确，高通量筛选模型的设计也是筛选靶向转录因子抑制化合物的难点。目前，仍没有机理明确的直接靶向MITF的小分子化合物的研究报道。因此，本领域迫切需要一种能够直接靶向MITF且有效抑制恶性黑色素瘤生长、降低抗药性的小分子化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够直接靶向MITF的小分子化合物，用于治疗与MITF相关的疾病，调节MITF参与的生理活动。本专利技术的第一方面提供了一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，所述式A所示的化合物用于(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子(MITF，Microphthalmia-associatedTranscriptionFactor)；(b)治疗与MITF相关的疾病；和(c)调节MITF参与的生理活动；式中，Ar_1,Ar_2分别为取代或未取代的苯基，吡啶基，不含或含有氮、硫、氧杂原子的芳香环；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、呋喃、含有O或S的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环。在另一优选例中，所述的式A化合物具有如下结构式：式中，R1和R2各自独立地表示选自下组的基团：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、呋喃、含有O或S的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环。在另一优选例中，所述的式A化合物具有如下结构式：名称:1,8-dihydroxyanthracen-9(10H)-one，也称为Anthralin，是银屑病的治疗药物。在另一优选例中，所述与MITF相关的疾病选自下组：恶性黑色素瘤、胰腺癌、皮肤过敏、哮喘、心血管病。在另一优选例中，所述MITF参与的生理活动包括皮肤色素调节。本专利技术的第二方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有(a)活性成分，所述活性成分包括如下式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐：式中，Ar_1、Ar_2如本专利技术第一方面中所定义；以及(b)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。本专利技术的第三方面提供了一种如本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，所述的药物组合物用于(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子(MITF，Microphthalmia-associatedTranscriptionFactor)；(b)治疗与MITF相关的疾病；和(c)调节MITF参与的生理活动。本专利技术的第四方面提供了一种药盒，所述的药盒包括：(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有第一化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；(2)第n容器，以及位于所述容器内的第n药物组合物，所述的第n药物组合物含有第n化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；其中，n为2-8中任一正整数；其中，第一化合物和第n化合物选自如下所示化合物：式中，Ar_1,Ar_2如本专利技术第一方面中所定义；以及(3)任选的使用说明书。本专利技术的第五方面提供了一种体外非治疗性的抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子MITF的方法，所述方法将MITF与式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制MITF的活性，其中所述的式A化合物如本专利技术第一方面中所定义。本专利技术的第六方面提供了一种治疗恶性黑色素瘤的方法，包括步骤：给需要的对象施用如式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，或如本专利技术第二方面所述的药物组合物，其中所述的式A化合物如本专利技术第一方面中所定义。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1.化合物TT-006高效抑制恶性黑色素瘤关键调控因子MITF的二体形成。图2.化合物TT-006特异抑制MITF的转录活性。图3.化合物TT-006高效特异抑制MITF依赖的恶性黑色素瘤细胞B16F10的生长。图4.化合物TT-006显著抑制Forskolin诱导的黑色素生成。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入地研究，首次发现了一类结构如式A所示化合物可以以IC50＝200nM的能力高效抑制MITF活性二体形成,显著地直接抑制MITF的二体形成的活性。实验表明，所述的式A化合物对MITF有较好的抑制效果。本专利技术的式A化合物可用于治疗与MITF靶点相关的恶性黑色素瘤，胰腺癌，皮肤过敏，哮喘，心血管病等疾病治疗及皮肤色素调节。在此基础上，完成了本专利技术。术语术语“C1～C3烷基”指具有1～3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基。术语“5-7元杂环”指具有一个或多个，优选1-3个杂原子的环状结构，所述的环可以是饱和或不饱和的环。术语“卤素”指F、Cl、Br和I。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子(MITF，Microphthalmia‑associated Transcription Factor)；(b)治疗与MITF相关的疾病；和(c)调节MITF参与的生理活动；

【技术特征摘要】
1.一种式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于(a)抑制恶性黑色素瘤关键转录调控因子(MITF，Microphthalmia-associatedTranscriptionFactor)；(b)治疗与MITF相关的疾病；和(c)调节MITF参与的生理活动；式中，Ar_1,Ar_2分别为取代或未取代的苯基，吡啶基，不含或含有氮、硫、氧杂原子的芳香环；其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、呋喃、含有O或S的杂原子的5-7元杂环。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物具有如下结构式：式中，R1和R2各自独立地表示选自下组的基团：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、呋喃、含有O或S的杂原子的5-7元杂环。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式A化合物具有如下结构式：4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的与MITF相关的疾病选自下组：恶性黑色素瘤、胰腺癌，皮肤过敏、哮喘、心血管病。5.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)活性成分，所述活性成分包括如下式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐：式中，Ar_1、Ar_2如权利要求1中所定义；以及(b)药学上可接受的载体。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％...

【专利技术属性】
技术研发人员：王婧，郭敏，房鹏飞，俞飚，赵之欣，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31