细胞凋亡诱导剂的盐和晶形制造技术

本发明专利技术涉及细胞凋亡诱导剂的盐和晶形。4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基甲基)氨基]苯基}‑磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺的盐和晶形是药物组合物的合适活性药物成分，该药物组合物可用于治疗特征在于一种或多种抗细胞凋亡Bcl‑2家族蛋白过度表达的疾病，例如癌症。

Salt and crystal form of apoptosis inducer

The present invention relates to the salts and crystal forms of inducers of apoptosis. 4 (4 {[2 (4 chlorophenyl) 4,4 two 1-methylcyclohexyl 1 1 ene group] methyl} 1 piperazine based N ({3) nitro 4 [(four h 2H 4 pyran methyl phenyl) amino]} sulfonyl) 2 (1H pyrrolo [2,3 pyridine b] 5 based oxygen radical) benzamide and salt crystal is suitable for active pharmaceutical ingredient of pharmaceutical compositions, the pharmaceutical composition can be used for the treatment is characterized in that one or more of the anti apoptotic Bcl family protein expression in 2 disease for example, cancer.

【技术实现步骤摘要】
细胞凋亡诱导剂的盐和晶形本申请是申请日为2011年11月21日、申请号为201180065742.7、专利技术名称为“细胞凋亡诱导剂的盐和晶形”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2010年11月23日提交的临时申请序列号61/416,656的权益，其以引用的方式并入本文中，如同以全文阐述一样。在不要求优先权的权益或对现有技术状态认可的情况下，还交叉引用以下包括与本申请相关的主题的未决美国申请：序列号12/787,682(公开为U.S.2010/0305122)，标题为“用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂(Apoptosis-inducingAgentsfortheTreatmentofCancerandImmuneandAutoimmuneDiseases)，”其全部公开内容以引用的方式并入本文中。专利
本专利技术涉及细胞凋亡诱导剂的盐和晶形、包含这种盐和晶形的药物剂型、制备盐和晶形的方法、和其用于治疗特征在于抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白过度表达的疾病的使用方法。专利技术背景Bcl-2蛋白的过度表达与多种癌症和免疫系统病症的化疗耐受、临床结果、疾病进展、总体预后或其组合相关。细胞凋亡的逃避是癌症的特点(Hanahan&Weinberg(2000)Cell100:57–70)。癌细胞必须克服由细胞应激所造成的连续冲击，例如，会导致正常细胞经历细胞凋亡的DNA损伤、癌基因活化、异常细胞周期进程和苛刻的微环境。癌细胞通过其逃避细胞凋亡的一种主要方法是通过上调Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白。需要改进治疗的肿瘤疾病的具体类型是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL是美国第六流行的新癌症类型，并且主要发生在60-70岁的患者中。NHL不是单一疾病，而是相关疾病的家族，基于包括临床特征和组织学的几个特征对其进行分类。一种分类方法基于疾病的自然史将不同的组织亚型归为两种主要类型，即，疾病是否是惰性的(indolent)或攻击性的(aggressive)。通常，惰性亚型生长迟缓，并且通常不能治愈，而攻击性的亚型生长快速，并且可能治愈。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性亚型，并且扩散的大细胞淋巴瘤构成最常见的攻击性亚型。最初在非霍奇金B细胞淋巴瘤中描述了癌蛋白Bcl-2。滤泡性淋巴瘤的治疗通常由基于生物学的化疗或组合化疗构成。通常使用利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)的联合治疗，如同利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(RCVP)的联合治疗一样。也使用利用利妥昔单抗(靶向CD20，在B细胞的表面上均匀表达的磷蛋白)或氟达拉滨的单一药剂治疗。化疗方案中加入利妥昔单抗可以提供改善的应答率和增加无进展存活率。放射免疫治疗剂、高剂量化疗和干细胞移植可用于治疗顽固性或复发性NHL。目前，可治愈该病的治疗方案尚未获得批准，并且现行指导方针建议患者在临床试验背景下、甚至在一线情况下进行治疗。患有攻击性大B细胞淋巴瘤的患者的一线治疗典型由利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)，或剂量调节的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)构成。大部分淋巴瘤最初对这些治疗中的任何一种都有应答，但肿瘤通常会复发并且最终变得顽固。由于患者接受的方案数量提高，所以，疾病变得更具有化疗耐受性。对一线治疗的平均应答为约75%，对二线治疗为60%，对三线治疗为50%，并且对四线治疗为约35-40%。在多次复发情况下，认为对于单一药剂接近20%的应答率是积极的并且保证进一步研究。其他需要改进治疗的肿瘤疾病包括白血病，例如慢性淋巴细胞性白血病(如NHL、B细胞淋巴瘤)和急性淋巴细胞性白血病。慢性淋巴样白血病(CLL)是最常见的白血病类型。CLL主要是成人疾病，大于75%的新诊断出的人超过50岁，但在极少数情况下它也见于儿童。联合化疗是普遍的治疗，例如氟达拉滨与环磷酰胺和/或利妥昔单抗，或更复杂的联合如CHOP或R-CHOP。急性淋巴细胞性白血病，也称为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，主要是幼年期疾病，曾经具有基本上为零的存活率，但现在由于类似于上述提到的那些的联合化疗，具有高达75%的存活率。仍需要新的治疗来提供生存率方面的进一步改进。现行的化疗剂通过由多种机理诱导细胞凋亡而引起它们的抗肿瘤应答。然而，许多肿瘤最终变得对这些药剂具有抗性。在体外和最近在体内短期存活试验中，Bcl-2和Bcl-XL已经显示可赋予化疗抗性。这表明，如果可以开发针对抑制Bcl-2和Bcl-XL的功能的改进治疗，则可以成功地克服这种化疗抗性。国际专利公开号WO2005/024636和WO2005/049593中描述Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、CLL、结直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等相关。例如Puck&Zhu(2003)CurrentAllergyandAsthmaReports3:378–384；Shimazaki等人(2000)BritishJournalofHaematology110(3):584–590；Rengan等人(2000)Blood95(4):1283–1292；和Holzelova等人(2004)NewEnglandJournalofMedicine351(14):1409–1418描述Bcl-2蛋白与免疫和自身免疫性疾病相关。美国专利申请公开号US2008/0182845中公开Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥相关。占据Bcl-2蛋白上结合位点的化合物是已知的。为了在医疗上用于口服给予，这种化合物需要对Bcl-2家族蛋白，具体而言Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w具有高结合亲和力，显示例如Ki<1nM，优选<0.1nM，更优选<0.01nM。进一步期望以口服给予后提供高度全身暴露的方式调配。口服给予化合物后全身暴露的典型量度为以化合物的血浆浓度对从口服给予的时间作图所产生的曲线下面积(AUC)。靶向Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-2和Bcl-XL)的细胞凋亡诱导药物最好根据提供连续(例如每日)补充血浆浓度的方案给予以维持该浓度在治疗有效范围内。这可通过每日肠胃外(例如静脉内(i.v.)或腹膜内(i.p.))给予来实现。然而，在临床情况下，尤其对于门诊患者而言，每日肠胃外给予通常是不实际的。为提高细胞凋亡诱导剂的临床应用性，例如作为癌症患者的化疗剂，将极其需要具有可接受的口服生物利用度的剂型。这种剂型及其口服给予方案将在许多类型癌症(包括NHL、CLL和ALL)的治疗中呈现重要优势，并将更容易地实现与其他化疗剂的联合治疗。除物理和机械性质以外，细胞凋亡诱导剂的不同晶形可提供关于稳定性、溶解度、溶解速率、硬度、压缩性和熔点的不同性质。由于易于制造，所以细胞凋亡诱导剂的调配、储存和运输取决于这些形式中的至少一些，化学和治疗领域需要识别细胞凋亡诱导剂的新的盐和晶形以及再现地产生这种盐和晶形的方式。专利技术概述本公开涉及细胞凋本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({3‑硝基‑4‑[(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基甲基)氨基]苯基}磺酰基)‑2‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱无水物，其特征在于当在25℃下利用1.54178 Å的Cu Kα辐射测量时，粉末X‑射线衍射图具有5个或更多个选自位于6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9和18.9度2θ处的峰(图A)，每一峰±0.2度2θ。

【技术特征摘要】
2010.11.23 US 61/4166561.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱无水物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的CuKα辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9和18.9度2θ处的峰(图A)，每一峰±0.2度2θ。2.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱无水物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的CuKα辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于5.8、7.7、8.3、9.9、13.0、13.3、14.2、15.3、16.6、17.9、18.3、19.8、20.7、21.2、21.9、22.5、23.6和24.1度2θ处的峰(图B)，每一峰±0.2度2θ。3.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱水合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的CuKα辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于5.8、7.6、7.9、10.7、11.7、14.0、15.3、15.8、17.4、18.3、19.9、20.4、20.7、22.5、24.9、25.8和26.7度2θ处的峰(图C)，每一峰±0.2度2θ。4.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱水合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的CuKα辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于3.3、6.4、7.1、7.3、10.1、11.4、13.2、14.4、14.6、15.1、15.8、16.2、17.2、17.6、18.0、18.6、19.0、19.5、19.8、20.2、20.7、21.0、22.5、23.0、26.0、28.9和29.2度2θ处的峰(图D)，每一峰±0.2度2θ。5.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱二氯甲烷溶剂合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的CuKα辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于5.9、7.1、9.6、10.0、10.7、11.1、13.2、14.8和18.2度2θ处的峰，每一峰±0.2度2θ(图E)。6.权利要求5的化合物，其中该晶形是化合物1游离碱二氯甲烷溶剂合物，其特征在于其为单斜晶格类型，且其P21/n空间群中三个轴的单位晶胞长度为(a)13.873Å、(b)12.349Å、(c)29.996Å和三个单位晶胞角度为(α)90.00°、(β)92.259°和(γ)90.00°。7.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱乙酸乙酯溶剂合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的CuKα辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于5.8、7.1、9.5、9.9、10.6、11.6、13.1、13.8、14.8、16.0、17.9、20.2、21.2、23.2、24.4和26.4度2θ处的峰(图F)，每一峰±0.2度2θ。8.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱乙酸乙酯溶剂合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于3.3、6.5、7.0、7.3、9.2、9.7、11.2、11.4、11.9、12.9、14.4、14.9、15.8、16.2、17.2、17.4、17.8、18.5、18.9、19.4、20.1、20.7、20.9、22.0、22.7、23.4、23.8、24.7、25.9、27.0和28.9度2θ处的峰(图G)，每一峰±0.2度2θ。9.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱乙腈溶剂合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于5.8、7.4、7.6、10.2、13.0、13.6、14.9、16.4、17.0、17.5、18.2、19.4、19.7、20.4、21.0、21.2、21.8、22.4、22.9、24.2、24.3、26.1和29.2度2θ处的峰(图H)，每一峰±0.2度2θ。10.权利要求9的化合物，其中该晶形是化合物1游离碱乙腈溶剂合物，其特征在于其为三斜晶格类型且其P1空间群中三个轴的单位晶胞长度为(a)12.836Å、(b)13.144Å、(c)15.411Å和三个单位晶胞角度为(α)92.746°、(β)95.941°和(γ)113.833°。11.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱乙腈溶剂合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于6.4、6.9、7.7、8.8、9.4、11.1、12.3、12.8、16.5、17.0、17.4、18.3、18.6、19.0、19.2、20.3、21.6、22.3、22.9和23.7度2θ处的峰(图I)，每一峰±0.2度2θ。12.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其为晶形，其中该晶形是化合物1游离碱丙酮溶剂合物，其特征在于当在25℃下利用1.54178Å的辐射测量时，粉末X-射线衍射图具有5个或更多个选自位于6.0、6.8、8.0、9.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：ND卡特伦，陈爽，龚豫川，GG张，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：发明
国别省市：美国,US