一种含一氟甲基的化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含一氟甲基的化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术的含一氟甲基的化合物可为亲电一氟甲基化试剂，其适用于含二级氮的亲核底物，可直接与之反应制得被一氟甲基取代的三级胺，其还可与含羟基、羧基或磺酸基的亲核底物反应制得相应的产物。

A compound containing fluorine methyl, preparation method and application thereof

The present invention discloses a compound containing methyl fluoride, its preparation method and application. With a trifluoromethyl compounds of this invention can be an electrophilic methyl fluoride reagent, which is suitable for containing two nitrogen nucleophilic substrates can be prepared by direct reaction with a fluorine substituted three primary amines, reaction products and also the nucleophilic substrate containing hydroxyl, carboxyl or sulfonic acid the preparation of the corresponding.

【技术实现步骤摘要】
一种含一氟甲基的化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种含一氟甲基的化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
由于向分子中引入含氟官能团能有效增加代谢稳定性、提高脂溶性，并且可以更好的渗透通过细胞膜，从而提高药效，所以，含氟官能团在医药和农药中是一类非常重要的结构单元。而一氟甲基是其中一类重要的基团，它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性，所以将一氟甲基引入到有机分子中能够得到意想不到的效果。虽然目前已经有有很多的含有一氟甲基的药物活性分子，但是有效、安全、廉价的、可和二级氮亲核试剂反应的直接的亲电一氟甲基化方法仍然亟待解决。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是为了克服现有的直接的亲电一氟甲基化试剂不适用于二级氮亲核底物等缺陷，而提供了一种含一氟甲基的化合物、其制备方法及应用，该试剂为亲电一氟甲基化试剂，其适用于含二级氮的亲核底物，可直接与之反应制得被一氟甲基取代的三级胺，其还可与含羟基、羧基或磺酸基的亲核底物反应制得相应的产物。本专利技术提供了一种如式1所示的化合物：其中，R11为取代或未取代的C6～10的芳基(所述的“C6～10的芳基”例如苯基或萘基)、取代或未取代的5～14元杂芳基(所述的杂原子可以为O、S或N；所述的杂原子的个数可以为1～3个；所述的碳原子的个数可以为2～6个；所述的“5～14元杂芳基”可以为“杂原子为O、S或N，杂原子数为1～3个的C2～C6的杂芳基”；所述的“杂原子为O、S或N，杂原子数为1～3个的C2～C6的杂环”例如吡啶基；所述的吡啶基例如“”)、取代或未取代的C1～20的烷基(所述的“C1～20的烷基”例如C1～6的烷基或正十一烷基；所述的“C1～6的烷基”例如甲基或乙基)、或者、取代或未取代的C1～20的杂烷基(所述的杂原子可为O、S或N；所述的杂原子的个数可为1～3个；所述的“C1～20的杂烷基”例如或)；所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种，所述的取代基的个数独立地为一个或多个：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、被一个或多个R22取代或未取代的C6～10的芳基(所述的“C6～10的芳基”例如苯基或萘基)、C1～20的烷基(例如C1～6的烷基；所述的“C1～6的烷基”例如甲基或叔丁基)、C1～20的烷氧基(例如C1～6的烷氧基；所述的“C1～6的烷氧基”例如甲氧基)、和卤素取代的C1～20的烷基(所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘，当存在多个卤素原子时，所述的卤素原子可以相同或不同；所述的“卤素”的个数可以为1～4个；所述的“C1～C20的烷基”例如C1～C6的烷基，所述的“C1～C6的烷基”可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述的“卤素取代的C1～20的烷基”可以为三氟甲基)；R16为C1～20的烷基(例如C1～6的烷基；所述的“C1～6的烷基”例如甲基)；每个R22独立地为C1～20的烷氧基(例如C1～6的烷氧基；所述的“C1～6的烷氧基”例如甲氧基)或硝基；R12和R13独立地为C1～20的烷基(例如C1～6的烷基；所述的“C1～6的烷基”例如甲基或乙基)；或者，R12、R13以及与两者相连的共同形成如式L所示的基团，其中，n为1、2或3，每个R14和R15独立地为氢、C1～20的烷基(例如C1～6的烷基；所述的“C1～6的烷基”例如甲基或乙基)或苄基。所述的化合物1中的一个或多个氢(例如一氟甲基上的氢)可以为氕、氘或氚。较佳地，R11为取代或未取代的C6～10的芳基、或者、取代或未取代的5～14元杂芳基。较佳地，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基和“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种，所述的取代基的个数独立地为一个或多个：卤素和硝基。较佳地，R12和R13独立地为C1～20的烷基。较佳地，所述的化合物1为如下任一化合物：本专利技术还提供了一种如上述式1-1所示的化合物的晶型I，其晶胞参数为：α＝90°；β＝92.057(3)°；γ＝90°；空间群为P121/n1；晶胞体积为所述的化合物1-1的晶型I的晶胞参数、空间群和晶胞体积由单晶X衍射分析测得，测定波长为本专利技术还提供了一种如上述式1-2所示的化合物的晶型II，其晶胞参数为：α＝90°；β＝96.89(3)°；γ＝90°；空间群为P21/c；晶胞体积为所述的化合物1-2的晶型II的晶胞参数、空间群和晶胞体积由单晶X衍射分析测得，测定波长为本专利技术还提供了上述的化合物1的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，在催化剂的存在下，将化合物8和化合物9进行加成反应，得到化合物1即可；在所述的化合物1的制备方法中，所述的加成反应较佳地在保护气体的存在下进行，所述的保护气体可为本领域该类加成反应常规的保护气体，例如氮气。在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域中该类加成反应常规的有机溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，例如为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂例如为氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂例如为二氯甲烷。在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂可为重蒸过的有机溶剂，也可以为未重蒸过的有机溶剂。所述的“重蒸”可以除去有机溶剂中的微量水分。在所述的化合物1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比可为本领域该类加成反应常规的体积摩尔比，例如1.0～5.0L/mol(又例如3.0L/mol～4.0L/mol)。在所述的化合物1的制备方法中，所述的催化剂可为本领域中该类加成反应常规的催化剂，例如Rh2(esp)2。在所述的化合物1的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物8的摩尔比可为本领域该类加成反应常规的摩尔比，例如0.0001～1.0(又例如0.001～0.002)。在所述的化合物1的制备方法中，所述的化合物9与所述的化合物8的摩尔比可为本领域该类加成反应常规的摩尔比，例如1.0～4.0。在所述的化合物1的制备方法中，所述的加成反应的温度可以为本领域中该类加成反应的常规温度，例如20℃～60℃(又例如40℃～50℃)。在所述的化合物1的制备方法中，所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以氟谱收率达到95％为反应的终点，所述的反应的时间可为24小时～48小时。本专利技术还提供了一种上述的化合物1-1的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯和石油醚中，将化合物1-1重结晶，得到化合物1-1的晶型I即可。在制备所述的化合物1-1的晶型I的方法中，所述的重结晶可包括如下操作：将化合物1-1溶于乙酸乙酯，再加入石油醚，挥发溶剂。在制备所述的化合物1-1的晶型I的方法中，所述的化合物1-1可按照上述的化合物1的制备方法制得。本专利技术还提供了一种上述的化合物1-2的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙酯和石油醚中，将化合物1-2重结晶，得到化合物1-2的晶型II即可。在制备所述的化合物1-2的晶型II的方法中，所述的重结晶可包括如下操作：将化合物1-2溶于乙酸乙酯，再加入石油醚，挥本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示的化合物：

【技术特征摘要】
2016.03.30 CN 20161019276971.一种如式1所示的化合物：其中，R11为取代或未取代的C6～10的芳基、取代或未取代的5～14元杂芳基、取代或未取代的C1～20的烷基、或者、取代或未取代的C1～20的杂烷基；所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种，所述的取代基的个数独立地为一个或多个：卤素、硝基、被一个或多个R22取代或未取代的C6～10的芳基、C1～20的烷基、C1～20的烷氧基、和卤素取代的C1～20的烷基；R16为C1～20的烷基；每个R22独立地为C1～20的烷氧基或硝基；R12和R13独立地为C1～20的烷基；或者，R12、R13以及与两者相连的共同形成如所示的基团，其中，n为1、2或3，每个R14和R15独立地为氢、C1～20的烷基或苄基。2.如权利要求1所述的化合物1，其特征在于，当所述的R11为取代或未取代的C6～10的芳基时，所述的“C6～10的芳基”为苯基或萘基；和/或，当所述的R11为取代或未取代的5～14元杂芳基时，所述的杂原子为O、S或N；和/或，当所述的R11为取代或未取代的5～14元杂芳基时，所述的杂原子的个数为1～3个；和/或，当所述的R11为取代或未取代的5～14元杂芳基时，所述的碳原子的个数为2～6个；和/或，当所述的R11为取代或未取代的C1～20的烷基时，所述的“C1～20的烷基”为C1～6的烷基或正十一烷基；和/或，当所述的R11为取代或未取代的C1～20的杂烷基时，所述的杂原子为O、S或N；和/或，当所述的R11为取代或未取代的C1～20的杂烷基时，所述的杂原子的个数为1～3个；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为“被一个或多个R22取代或未取代的C6～10的芳基”时，“被一个或多个R22取代或未取代的C6～10的芳基”中所述的“C6～10的芳基”为苯基或萘基；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为C1～20的烷氧基时，所述的C1～20的烷氧基为C1～6的烷氧基；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为C1～20的烷基时，所述的C1～20的烷基为C1～6的烷基；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为“卤素取代的C1～20的烷基”时，所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为“卤素取代的C1～20的烷基”时，所述的“卤素”的个数为1～4个；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为“卤素取代的C1～20的烷基”时，所述的“C1～C20的烷基”为C1～C6的烷基；和/或，当所述的R16为C1～20的烷基时，所述的“C1～20的烷基”为C1～6的烷基；和/或，当所述的R22为C1～20的烷氧基时，所述的“C1～20的烷基”为C1～6的烷氧基；和/或，当所述的R12和R13独立地为C1～20的烷基时，所述的“C1～20的烷基”为C1～6的烷基；和/或，当所述的R14和R15独立地为C1～20的烷基时，所述的“C1～20的烷基”为C1～6的烷基；和/或，所述的化合物1中的一个或多个氢为氕、氘或氚。3.如权利要求2所述的化合物1，其特征在于，当所述的R11为取代或未取代的5～14元杂芳基时，所述的“5～14元杂芳基”为“杂原子为O、S或N，杂原子数为1～3个的C2～C6的杂芳基”；和/或，当所述的R11为取代或未取代的C1～20的烷基，所述的“C1～20的烷基”为C1～6的烷基时，所述的C1～6的烷基为甲基或乙基；和/或，当所述的R11为取代或未取代的C1～20的杂烷基时，所述的“C1～20的杂烷基”为和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为C1～20的烷基，所述的C1～20的烷基为C1～6的烷基时，所述的C1～6的烷基为甲基或叔丁基；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为C1～20的烷氧基，所述的C1～20的烷氧基为C1～6的烷氧基时，所述的C1～6的烷氧基为甲氧基；和/或，当所述的R11中，所述的“取代或未取代的C6～10的芳基”中的取代基、“取代或未取代的5～14元杂芳基”中的取代基、“取代或未取代的C1～20的烷基”中的取代基和“取代或未取代的C1～20的杂烷基”中的取代基独立地为“卤素取代的C1～20的烷基”时，所述的“卤素取代的C1～20的烷基”为三氟甲基；和/或，当...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈其龙，吕龙，刘亚飞，邵欣欣，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31