囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶制造技术

技术编号:16385981 阅读:29 留言:0更新日期:2017-10-16 03:30
本公开涉及包含N‑[2,4‑双(1,1‑二甲基乙基)‑5‑羟基苯基]‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺(化合物1)和共形成物的共晶及其制备方法。本公开还涉及包括共晶形式的药物组合物和利用其治疗的方法和试剂盒。

Eutectic of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

The invention discloses a [2,4 containing N double (1,1 two methyl ethyl) 5 hydroxy phenyl] 1,4 two hydrogen 4 4-oxoquinoline 3 formamide (compound 1) and eutectic and preparation method thereof is formed material. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions including eutectic forms and methods and kits for their treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶本申请要求2014年10月7日提交的美国临时申请62/060,828的优先权,所述申请全文通过引用结合到本文中。
本公开一般涉及N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物1)的共晶、其药物组合物及其制备方法。专利技术背景囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病,在美国有约30,000个儿童和成人患病,在欧洲有约30,000个儿童和成人患病。尽管治疗CF有进展,但没有治愈。CF由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因突变所致,该基因为负责帮助在不同组织中调节盐和水吸收及分泌的上皮氯离子通道编码。已知作为增效剂增加CFTR通道开放可能性的小分子药物代表治疗CF的一种潜在治疗策略。这种类型的增效剂公开于WO2006/002421,该专利全文通过引用结合到本文中。另一种潜在治疗策略涉及已知作为CF校正剂增加CFTR通道数和功能的小分子药物。此类型校正剂公开于WO2005/075435,该专利全文通过引用结合到本文中。具体地讲,CFTR是一种在多种细胞类型中表达的cAMP/ATP-介导阴离子通道,包括吸收性和分泌性上皮细胞,在此,它调节跨过膜的阴离子通量和其它阴离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中,CFTR的正常功能对在整个身体维持电解质转运至关重要,包括呼吸和消化组织。CFTR由约1480个氨基酸组成,这些氨基酸给由串联重复跨膜域组成的蛋白编码,各包含6个跨膜螺旋和核苷酸结合域。两个跨膜域由具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化部位的大、极性、调节(R)-域连接。基因编码CFTR已确定和测序(见Gregory,R.J.etal.(1990)Nature347:382-386;Rich,D.P.etal.(1990)Nature347:358-362),(Riordan,J.R.etal.(1989)Science245:1066-1073)。此基因中的缺陷引起CFTR突变,导致囊性纤维化("CF"),最常见的致命人遗传疾病。在美国,每2,500婴儿就有1个患囊性纤维化。在总体美国人群中,多达10,000,000人携带单一缺陷基因副本,而没有明显不良作用。相比之下,有两个CF相关基因副本的个人受到CF的衰弱和致命影响,包括慢性肺病。在有CF的患者中,在呼吸上皮内源表达的CFTR突变导致减少顶端阴离子分泌,造成离子和流体转运失衡。引起的阴离子转运减少促使肺中粘膜积累增强和伴随微生物感染,最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病外,CF患者一般还有胃肠问题和胰腺机能不全,如果不治疗,就导致死亡。另外,有囊性纤维化的大部分男性不育,在有囊性纤维化的女性中生育率降低。与两个CF相关基团副本的严重影响相比,有单一CF相关基因副本的个人显示增加对霍乱和由腹泻引起的脱水的抗性——可解释在人群内CF基因的相对较高频率。CF染色体CFTR基因的序列分析显示多种致病突变(Cutting,G.R.etal.(1990)Nature346:366-369;Dean,M.etal.(1990)Cell61:863:870;和Kerem,B-S.etal.(1989)Science245:1073-1080;Kerem,B-Setal.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:8447-8451)。至今已确定在CF基因中大于1000种致病突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。大部分流行突变是在CFTR氨基酸序列第508位的苯丙氨酸删除,一般称为△F508-CFTR。这种突变发生在约70%囊性纤维化病例,并伴随严重疾病。在ΔF508-CFTR删除残基508阻止初生蛋白质正确折叠。这导致突变蛋白不能离开ER和运输到质膜。因此,膜中存在的通道数远小于表达野生型CFTR细胞中的观察数。除了削弱运输外,突变也导致缺陷通道门控。减少膜中通道数和缺陷门控一起导致减少跨上皮阴离子转运,造成缺陷离子和流体转运(Quinton,P.M.(1990),FASEBJ.4:2709-2727)。然而,研究显示,减少膜中ΔF508-CFTR数是功能性的,即使少于野生型CFTR(Dalemansetal.(1991),NatureLond.354:526-528;Denningetal.,supra;Pasyk和Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了ΔF508-CFTR外,导致缺陷运输、合成和/或通道门控的CFTR中其它致病突变可上调或下调,以改变阴离子分泌,并减轻疾病恶化和/或严重程度。虽然除了阴离子外CFTR还转运多种分子,但显然这种作用(转运阴离子)代表跨上皮转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括负责氯离子摄入细胞的上皮Na+通道(ENaC)、Na+/2Cl-/K+协同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道。这些要素共同起作用,通过其选择性表达和在细胞内定位实现跨上皮的方向性转运。氯离子吸收通过顶端膜上存在的ENaC和CFTR的协同活性和Na+-K+-ATP酶泵及细胞基底外侧表面上表达的Cl-离子通道进行。氯离子从细胞腔侧次级活性转运导致胞内氯离子积累,然后可通过Cl-通道被动离开细胞,引起向量转运。Na+/2Cl-/K+协同转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧表面上的基底外侧膜K+通道及细胞腔侧上的CFTR的布置协调氯离子通过腔侧上的CFTR分泌。由于水可能从不主动转运自身,因此,它跨上皮的流动取决于钠和氯本体流动产生的微小经上皮渗透梯度。如上讨论,相信在ΔF508-CFTR删除残基508阻止初生蛋白质正确折叠,导致这种突变蛋白不能离开ER和运输到质膜。因此,在质膜存在不足量成熟蛋白,且上皮组织内的氯离子转运显著减少。实际上,通过ER机构实现的ABC转运体的缺陷ER处理的这种细胞现象已显示为不仅对于CF疾病而且对于宽范围的其它孤立和遗传疾病的潜在基础。N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物1)是野生型和突变(包括但不限于,例如ΔF508CFTR、R117HCFTR、G551DCFTR、G178RCFTR、S549NCFTR、S549RCFTR、G551SCFTR、G970RCFTR、G1244ECFTR、S1251NCFTR、S1255PCFTR和G1349DCFTR)型人CFTR的有效和选择性CFTR增效剂。N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺可用于治疗具有囊性纤维化和CFTR基因中以下突变之一的6岁和更大年龄患者:G551DCFTR、G1244ECFTR、G1349DCFTR、G178RCFTR、G551SCFTR、S1251NCFTR、S1255PCFTR、S549NCFTR、S549RCFTR或R117HCFTR。因此,可容易制备的稳定生物可利用型化合物1,包括包含N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的共晶及其药物组本文档来自技高网...
囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶

【技术保护点】
一种包含化合物1和仅一种甘油三酸酯的共晶,其中甘油三酸酯选自以下结构式:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.07 US 62/0608281.一种包含化合物1和仅一种甘油三酸酯的共晶,其中甘油三酸酯选自以下结构式:其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族,并且其中化合物1由以下结构式表示:。2.权利要求1的共晶,其特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射线粉末衍射图。3.权利要求1的共晶,其特征为具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0和23.8有特征峰的X-射线粉末衍射图。4.权利要求1的共晶,其特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的13CssNMR谱。5.权利要求1的共晶,其特征为具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4有特征峰的13CssNMR谱。6.权利要求1至5中任一项的共晶,其中化合物1:甘油三酸酯的化学计量为3:1。7.权利要求1至5中任一项的共晶,其中化合物1:甘油三酸酯的化学计量为6:1。8.权利要求1至7中任一项的共晶,其中化合物1在共晶中生成六聚体,并且其中R1、R2和R3独立为C7-29脂族。9.权利要求1至8中任一项的共晶,其中共晶溶于模拟饱食态肠液(FeSSIF),得到大于0.4mg/mL的化合物1浓度,且浓度保持至少10小时。10.权利要求1至8中任一项的共晶,其中甘油三酸酯选自:三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三(十三烷酸)甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯、癸酸甘油酯、三棕榈油酸甘油酯、三芥酸甘油酯、三丙酸甘油酯、棕榈油酸二油酸甘油酯(palmitodiolein)、三花生四烯酸甘油酯(triarachidonin)、三亚麻酸甘油酯、三芥精、三花生酸甘油酯、三(顺-13-二十二碳烯酸)甘油酯、三岩芹酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、三反油酸甘油酯和三醋精。11.一种包含化合物1和甘油三酸酯的共晶,其中甘油三酸酯选自以下结构式:其中R1、R2和R3独立为C1-29脂族,并且其中化合物1由以下结构式表示:其中共晶通过包括以下步骤的...

【专利技术属性】
技术研发人员:M斯特罗梅尔JP小凯撒PR康奈利M法瓦斯E卢斯路西斯BR麦克莱恩A梅德克H苗KW恩蒂阿代P殷Y张
申请(专利权)人:弗特克斯药品有限公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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