一种奥格列汀的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种式（1）化合物奥格列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀：

Synthesis method of glipizide

The present invention provides a method for synthesizing a compound type (1) and Aug Leo Dean (2), by type compounds as the starting materials, by following a series of reactions that ultimately produced type (1) compound, said Aug Leo Dean:

【技术实现步骤摘要】
一种奥格列汀的合成方法
本专利技术涉及一种奥格列汀的合成方法，属于药物合成

技术介绍
奥格列汀(通用名：Omarigliptin，商品名为Marizev)，化学名为((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；CAS登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：式1奥格列汀由默克公司研发。2015年9月30日在日本批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，Omarigliptin是一类DPP-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。现有技术文献非专利文献：1：Org.Lett.,2014,vol.16,pp5422-5425；非专利文献2：J.Med.Chem.,2014,vol.57,pp3205-3212专利文献：WO2013/003249和US2010/120863A1。现有技术中，奥格列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种奥格列汀的合成方法。技术方案：为实现上述目的，本专利技术提供了一种式（1）化合物奥格列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀：。作为优选，所述化合物（2）经脱保护反应制得化合物（3）；化合物（3）和化合物（4）经亚胺化-还原反应制得手性化合物（5）；化合物（5）经氨化反应值得化合物（6）；最后化合物（6）经重排反应制得化合物（1），即所述奥格列汀。作为进一步优选，所述化合物（2）的脱保护反应中：反应溶剂选自二氯甲烷，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼，氯化锌和三氯化铝中的一种或者几种；所述化合物（3）和化合物（4）的亚胺化-还原反应中：反应溶剂选自无水DMSO，无水DMF，无水DMA，无水乙腈，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-78～20℃；反应中所使用的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氢化铝锂，三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或者几种；所述化合物（5）的氨化反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、DMSO、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～60℃；所述化合物（6）的重排反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～60℃；反应中所使用的催化剂选自氯化汞，氯化铜和氯化锌中的一种或者几种。有益效果：相对于现有技术中奥格列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本专利技术合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作更进一步的说明。实施例化合物（3）的制备在氮气保护下，在0℃条件下往50L反应釜中加入3.7kg（10mol）化合物（2），氯化汞271g（1mol）和氧化汞216g（1mol）于20L乙醇（含5%水）中。TLC监控反应完成后，缓慢加入25L水，升至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用10L水洗涤，烘干得化合物（1）粗品，粗品经乙醇\水重结晶得化合物（1）精制品2.61kg（9.2mol），收率为92.0%。HPLC检测纯度：98.1%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.09(m,3H),5.20(m,1H),4.74(d,J=17.6Hz,1H),4.56–4.35(m,2H),3.90(m,1H),3.30–2.57(m,3H),1.17(t,J=6.0Hz,3H).ESI+[M+H]+=285.化合物（5）的制备在氮气保护下，在室温条件下往50L反应釜中加入2.56kg（9.0mol）化合物（3）和1.85kg（9.9mol）化合物（4）于20L无水DMA中。搅拌一小时后降温至-10℃，缓慢加入硼氢化钠114g（3.0mol）和0.2L水，保持温度低于-10℃，TLC监控反应完成后，缓慢加入氨水2.0kg和水10kg，升至室温，过滤得化合物（5）粗品，粗品经甲醇重结晶得化合物（5）精制品3.73kg（8.2mol），收率为91.1%。HPLC检测纯度：98.2%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.00(m,4H),5.16(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),4.38–3.90(m,5H),3.60(dd,J=11.5,7.0Hz,1H),3.39–3.10(m,2H),2.99–2.78(m,4H),2.59–2.24(m,2H),2.06(dt,J=13.0,7.0Hz,1H),1.17(t,J=6.0Hz,3H).ESI+[M+H]+=456.化合物（6）的制备在室温条件下往50L反应釜中加入3.64kg（8.0mol）化合物（5）于15LDMSO中，缓慢通入氨气，TLC监控反应完成后，加入30L水，搅拌析晶，过滤得化合物（6）3.07kg（7.2mol），收率为90%。HPLC检测纯度：97.8%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30–7.04(m,4H),6.90(s,2H),5.37(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),4.37–3.98(m,3H),3.60(dd,J=11.5,7.0Hz,1H),3.44–3.11(m,2H),3.00(q,J=7.0Hz,1H),2.84(s,3H),2.62–2.15(m,2H),1.60(m,1H).ESI+[M+H]+=427.化合物（1）的制备在0℃条件下往50L反应釜中加入2.98kg（7.0mol）化合物（6）于15L30%的NaOH水溶液中，缓慢加入10L25%的NaOCl溶液,再加入氯化锌10g（0.07mol）。在0℃搅拌6小时后加热到在60℃，TLC监控反应完成后，降温至0℃左右，用37%的盐酸调节至pH到9.0左右，加入10LDCM萃取（2次），合并有机相，有机相再用10L水洗涤直至无NaOCl，减压浓缩得化合物（6）粗品，粗品经丙酮重结晶得精制品2.43kg（6.1mol），收率为87.1%。HPLC检测纯度：99.2%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72(q,1H,J=12Hz),2.55−2.60(m,1H),3.10−3.16(m,1H),3.34−3.37(m,1H),3.46(t,1H,J=12Hz),3.87−3.93(m,4H),4.28−4.32(m,1H),4.51(d,1H,J=12Hz),7.12−7.21(m,2H),7.25−7.28(m,1H),7.86(s,1H).ESI+[M+H]+=399.以上所述仅为本专利技术的实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（1）化合物奥格列汀的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀：

【技术特征摘要】
1.一种式（1）化合物奥格列汀的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀：。2.根据权利要求1所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）经脱保护反应制得化合物（3）；化合物（3）和化合物（4）经亚胺化-还原反应制得手性化合物（5）；化合物（5）经氨化反应值得化合物（6）；最后化合物（6）经重排反应制得化合物（1），即所述奥格列汀。3.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）的脱保护反应中：反应溶剂选自二氯甲烷，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼，氯化锌和三氯化铝中的一种或者几种。4.根据权利要求2所述的奥格列汀的合成方法，其特征在于，所述化合物（3）和...

【专利技术属性】
技术研发人员：佘阳，
申请(专利权)人：苏州信恩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32