抗肿瘤药物替加氟的合成工艺制造技术

本发明专利技术属于有机合成化学领域，具体涉及抗肿瘤药物替加氟的合成工艺。本发明专利技术以5‑氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在碱和氧化剂的作用下，加热至50～100度，得到1,3‑二取代替加氟衍生物，简单过滤后，在醇的水溶液中加热，反应数小时，制得替加氟，所得产物经过重结晶加以分离纯化。本发明专利技术制备方法绿色高效，与现有方法相比，该工艺原料廉价易得，反应条件温和，无需高温、碱、Lewis酸及其他添加剂，原子经济性高，仅少量废料排放。

Synthesis process of antineoplastic drug tegafur

The invention belongs to the field of organic synthetic chemistry, in particular to the synthesis process of an antineoplastic drug tegafur. The invention takes 5 fluorouracil and tetrahydrofuran as raw materials in alkali and oxidant under the effect of heating to 50 ~ 100 degrees, 1,3 two replaces fluoride derivatives, simple filtration after heating in alcohol aqueous solution, reaction for several hours, prepare tegafur, products obtained by recrystallization the separation purification. The preparation method of the invention is green and efficient, compared with the existing methods, the process of cheap material, mild reaction conditions, without high temperature, alkali, Lewis acid and other additives, high atom economy, only a small amount of waste discharge.

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤药物替加氟的合成工艺
本专利技术属于有机合成化学领域，具体涉及抗肿瘤药物替加氟的合成工艺。
技术介绍
替加氟是抗代谢类肿瘤化疗第二代氟尿嘧啶类药物，自1967年发现替加氟作为5-氟尿嘧啶的前药体，具有更好的亲油性和水溶性，（Giller,S.A.;Zhuk,R.A.;Lidak,M.Yu.Dokl.AkadNaukSSSR.1967,176,332.），目前在肠癌、胃癌和转移性肠癌的治疗中被广泛应用。工业生产替加氟是通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃，在150度至180度的高温下反应，并增加添加剂（如Lewis酸，有机质子酸，胺盐等）以使反应进行。或者是使用5-氟尿嘧啶的前硅烷化衍生物与四氢呋喃衍生物，在Lewis酸作用下加热得到目标产物（Lukevits,É.;Zablotskaya,A.Chem.Heterocycl.Compd.1991,27,1271）。但是，这些方法都有一定的局限性，如反应条件相对复杂严苛（高温，增加添加剂等），有副产物（原子经济性不高），或者是原料需要预官能团化。因而发展一种原料廉价易得、步骤简单、操作方便，条件温和，效率高的合成替加氟的方法是重点和难点。本专利技术人发展的是以5-氟尿嘧啶、四氢呋喃为原料，无需催化剂和添加剂，在氧化剂的存在下，采用合适的碱合成替加氟的方法为一种简便实用的合成方法。
技术实现思路
本专利技术目的是要提供一种抗肿瘤药物替加氟的新合成工艺。该方法是以5-氟尿嘧啶和廉价的工业原料四氢呋喃为原料，只加氧化剂和合适的碱，无需催化剂和添加剂，就能高效合成替加氟。本专利技术的替加氟是在有机溶剂四氢呋喃中，加氧化剂和碱，以5-氟尿嘧啶为原料，加热反应数小时后，简单过滤，旋干溶剂，加醇的水溶液加热反应几小时，就能得到目标产物。可用下式表示所述的氧化剂为四溴化碳，四氯化碳，溴代三氯甲烷，全氟卤代烷，二氯乙烷，过氧叔丁醇中的一种；所述的碱为氢氧化钠，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，叔丁醇钾的一种；所述的5-氟尿嘧啶与氧化剂的摩尔比为2:1~1:4；所述的5-氟尿嘧啶与碱的摩尔比为2:1~1:4；反应温度为50-100℃，后为50℃；所述有机溶剂是四氢呋喃。本专利技术制备所得产物经过重结晶等方法加以分离，使用无水乙醇作为溶剂。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种绿色高效的5-氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在氧化剂和碱的作用下，无需催化剂和添加剂，高效合成替加氟的方法。与现有方法相比，该方法原料廉价易得，工艺条件温和，无需高温、碱、Lewis酸及其他添加剂，原子经济性高，仅少量废料排放，也很好的体现了绿色化学的理念。产品仅需简单精制，纯度达到99%以上。附图说明图1为实施例1产物的核磁共振氢谱。图2为实施例1产物的核磁共振氟谱。图3为实施例1产物的核磁共振碳谱。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。实施例1氮气保护下，向一干燥反应管中依次加入5-氟尿嘧啶(10mmol)，碳酸钾(15mmol)，四溴化碳(15mmol)，和四氢呋喃100mL，加热至60℃，反应8h结束，固体简单过滤，旋干溶剂。加入150mL乙醇水溶液（无水乙醇：水=1:1，体积比）,在50℃下加热1.5h，反应结束。无水乙醇重结晶得相应产物为白色固体，产率82%，HPLC纯度>99%。产物的名称为：替加氟。结构式如下：该产物化合物的熔点如下：Mp164-165°C；化合物的核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.40(d,J=4.1Hz,1H),5.96(s,1H),4.20(s,1H),3.96(d,J=6.9Hz,1H),2.39(d,J=5.5Hz,1H),2.14–1.81(m,3H)；化合物的核磁共振碳谱数据如下：13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.25(d,J=26.4Hz),148.98(s),140.34(d,J=236.6Hz),123.63(d,J=33.9Hz),87.50(s),70.16(s),32.74(s),23.76(s)；化合物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI)calcdforC8H10FN2O3(M+H+):201.0593实施例2氮气保护下，向一干燥反应管中加入氢化钠(15mmol)和四氢呋喃100mL，室温搅拌30分钟后，依次加入5-氟尿嘧啶(10mmol)，过氧叔丁醇(15mmol)，加热至50℃，反应8h结束，固体简单过滤，旋干溶剂。加入150mL乙醇水溶液（无水乙醇：水=1:1，体积比）,在50℃下加热1.5h，反应结束。无水乙醇重结晶得相应产物为白色固体，产率76%，HPLC纯度>99%。产物的名称为：替加氟。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例，凡依本专利技术申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本专利技术的涵盖范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：以5‑氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在氧化剂和碱的作用下，加热至50‑100℃，反应数小时制得1，3‑二取代替加氟衍生物，过滤固体后旋干溶剂，加入醇的水溶液，加热至50℃，反应数小时，所得产物经过重结晶加以分离纯化。

【技术特征摘要】
1.抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：以5-氟尿嘧啶和四氢呋喃为原料，在氧化剂和碱的作用下，加热至50-100℃，反应数小时制得1，3-二取代替加氟衍生物，过滤固体后旋干溶剂，加入醇的水溶液，加热至50℃，反应数小时，所得产物经过重结晶加以分离纯化。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述的1,3-二取代替加氟衍生物的结构式为：。3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物替加氟的合成工艺，其特征在于：所述的氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：成佳佳，潘长进，黄良森，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35