一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种如式(I)所示的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物及其制备方法，包括将右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的水溶液用强光照射后，经两次HPLC制备得到式(I)化合物，其中一次制备的流动相为A：0.15％磷酸水溶液；B：乙腈，二次制备的流动相为A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈；洗脱方式为梯度洗脱；本发明专利技术还提供了右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的HPLC检测方法，其中流动相为A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液‑乙腈(40：60)，洗脱方式为梯度洗脱。该方法用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐原料及制剂的质量研究。

An impurity such as lipoic acid or its three alkoxide, a process for the preparation thereof, and a method for detecting the same

The invention provides a formula (I) impurity compound and preparation method of lipoic acid is shown in the right or the ammonia butyl alcohol three salt water solution, including dextran lipoic acid or its salt ammonia butyl alcohol three with light irradiation, with two HPLC prepared by type (I) compounds one of them, the preparation of the mobile phase was A:0.15% phosphate aqueous solution; B: acetonitrile, two preparation of the mobile phase is water three fluorine acetic acid solution, A:0.1% B: acetonitrile elution method; gradient elution; the invention also provides HPLC method for detection of related substances - lipoic acid or ammonia butyl alcohol three salt, the mobile phase was A:0.02% phosphoric acid solution, acetonitrile B:0.02% phosphoric acid solution (40:60), elution gradient elution. The method was applied to study the quality of lipoic acid or its three alkoxide raw materials and preparations.

【技术实现步骤摘要】
一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法
本专利技术涉及药物化学和分析领域，具体涉及一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物、其制备方法以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的分析检测方法。
技术介绍
α-硫辛酸(α-Lipoicacid，结构式如下)，化学名为1，2-二硫戊环-3-戊酸，英文名l,2-Dithiolane-3-Pentanoicacid，具有优异的抗氧化作用，被誉为万能抗氧化剂。硫辛酸在临床上应用广泛，可用于治疗肝功能障碍、亚急性坏死脑病、神经性疾病、放射性伤害症、砷镉汞等重金属中毒等疾病的治疗。随着α-硫辛酸的药理药效学的深入研究，发现硫辛酸的两个对映体显示出不同的生物活性，其中R体生物活性远高于S体，其在抗HIV病毒和抗肿瘤方面也有显著的疗效。但R-(+)-硫辛酸的热稳定性差，在有氧条件下易聚合，不溶于水等现象，这些都影响了它的储存和生物利用度。因此，通常将R-(+)-硫辛酸制成金属盐或有机碱的盐来增加它稳定性、提高其溶解度和生物利用度，以满足医药市场需要。右旋硫辛酸氨丁三醇为α-硫辛酸消旋体进行拆分后，与氨基丁三醇成盐所得的化合物，可用于制备注射剂。然而α-硫辛酸极易氧化产生杂质，严重影响产品使用的安全性，为了保障临床用药安全，对样品中的杂质严格限制尤其重要。目前，α-硫辛酸质量标准已被美国药典和欧洲药典收录，对有关物质检测的色谱条件一致，但仅涉及部分已知杂质。文献(Oxidationofα-LipoicAcid,J.Org.Chem.,Vol.40,No.1,1975)公开了多种α-硫辛酸的氧化降解产物。CN105254612A也公开了硫辛酸的两种氧化杂质。但本专利技术人深入研究发现，仍有部分杂质属于未知杂质，尚未分离确证。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物、其制备方法和用途，以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的分析检测方法，为右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的原料及制剂的生产和质量研究提供了保障。本专利技术的一个方面是提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的新的杂质化合物。本专利技术的第二方面是提供一种制备上述式(I)杂质化合物的方法。本专利技术的第三方面是提供上述式(I)杂质化合物的用途。本专利技术的第四方面是提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的检测方法。为此，本专利技术提供以下技术方案：根据本专利技术的第一方面，提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物，其结构如式(I)所示，式(I)化合物化学名为(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物。所述杂质化合物可以作为杂质对照品使用，例如在右旋硫辛酸或其氨丁三醇原料或制剂的有关物质检查中作为杂质对照品。根据本专利技术的第二方面，提供一种制备上述式(I)化合物的方法，包括步骤：1)将右旋硫辛酸氨丁三醇用纯化水溶解，配制成0.01～1g/ml的水溶液，用光照射该水溶液，得到一次制备样品溶液；例如配制成0.06g/ml的水溶液，用4500lx±500lx强光照射水溶液15天；2)将上述样品溶液经过高效液相色谱(HPLC)分离制备得到式(I)所示的杂质化合物，所述HPLC制备采用二次制备法，其中：一次制备的条件是：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：A：0.15％磷酸水溶液，B：乙腈检测波长：215nm流速：200ml/min柱温：室温洗脱方式：梯度洗脱收集保留时间约50-60min处的目标峰对应的物质。将一次制备收集的目标物质进行二次制备，二次制备的条件是：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈检测波长：215nm流速：200ml/min柱温：室温洗脱方式：梯度洗脱收集保留时间约31-33min处的目标峰对应的物质。根据本专利技术的第三方面，提供式(I)所示的化合物在右旋硫辛酸或其盐(例如氨丁三醇盐)及其制剂的有关物质的检查中作为杂质对照品的用途。所述制剂可以是注射剂或固体制剂，所述固体制剂可以是片剂或胶囊等。根据本专利技术的第四方面，提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的有关物质的检测方法，所述方法为HPLC法，检测条件为：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液-乙腈(40：60)检测波长：215nm柱温：室温流速：1.0ml/min梯度洗脱：本专利技术提供了一种新的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物及其制备方法，该杂质可以作为杂质对照品，用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐及其制剂的质量研究。此外还提供了右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的有关物质的检测方法，可以有效分离检测右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐及其多种氧化杂质、光照杂质等的含量，为右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐及制剂的质量研究提供了更准确和适用的分析方法。附图说明图1：式(I)化合物的1H-NMR核磁共振谱图；图2：根据USP收录的方法进行的右旋硫辛酸氨丁三醇不同降解样品的分析检测图；图3：根据USP收录的方法进行的氧化降解产物的峰纯度检测图；图4：根据本专利技术方法进行的右旋硫辛酸氨丁三醇不同降解样品的分析检测图；图5：根据本专利技术方法进行的右旋硫辛酸氨丁三醇有关杂质的分析检测图。图6：根据本专利技术方法进行的式(I)杂质化合物的对照品定位分析检测图。具体实施方式以下实施例仅是举例说明的作用，以便技术人员更好地理解本专利技术的优点，而不以任何方式限制本专利技术所揭示的内容。所采用的仪器和试剂均为本领域普通市售产品。本专利技术HPLC检测的柱温为室温，优选25-35℃。未特别说明的步骤均为本领域的常规操作，例如进样前先平衡柱子等。实施例1：(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物(式I化合物)的制备将60g右旋硫辛酸氨丁三醇溶解在1000ml纯化水中，配制成0.06g/ml的溶液，以4500lx±500lx强光照射水溶液15天，得到一次制备样品溶液。HPLC一次制备的色谱条件：仪器：创新通恒制备液相LC6000，制备柱DAC100，直径10cm固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，1.5kg装料量，10μm流动相：A-0.15％磷酸水溶液，B-乙腈检测波长：215nm流速：200ml/min柱温：25℃进样量：200ml洗脱方式：梯度洗脱收集保留时间约50-60min处的目标峰对应的物质。该粗品纯化过程中，目标峰是在约53-54min处的较宽的峰，呈小包状，收集时可选择将50-60min段全部收集，再进行下一步纯化。将一次制备收集的目标物质浓缩至一半体积，进行二次制备，HPLC二次制备的色谱条件：仪器：创新通恒制备液相LC6000，制备柱DAC100，直径10cm固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，1.5kg装料量，10μm流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈检测波长：215nm流速：200ml/min柱温：25℃进样量：200ml洗脱方式：梯度洗脱收集保留时间约32.1min处的目标峰对应的物质。将收集的目标物质浓缩后得到约136mg式(I)化合物。结构确证：1)质谱仪器：Agilent6540BQ-TOF质谱仪，离子源：电喷雾，质量分析器：离子阱。测得供试品准分子的离子峰[M-H]-的m/z为237.01，是式(I)化合物(C8H16O4S2，MW＝238.32)减一质子得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物，2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，包括步骤：1)将右旋硫辛酸氨丁三醇用纯化水溶解，配制成0.01～0.5g/ml的水溶液，用光照射该水溶液，得到一次制备样品溶液；2)将上述样品溶液经过HPLC分离制备得到式(I)所示的化合物，所述HPLC制备采用二次制备法，其中：一次制备的条件是：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：A：0.15％磷酸水溶液，B：乙腈检测波长：215nm流速：200ml/min柱温：室温洗脱方式：梯度洗脱收集保留时间约50-60min处的目标峰对应的物质；将一次制备收集的目标物质进行二次制备，二次制备的条件是：固定相：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈检测波长：215nm流速：200ml/min柱温：室温洗脱方式：梯度洗脱收集保留时间约31-33min处的目标峰对应的物质。3.如权利要求2所述的方法，其中步骤1)中将右旋硫辛酸氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆财，陈祥峰，范昌俊，范丽芳，陈伟，刘文杰，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32