一种格隆溴铵注射液组合物及其制备方法技术

技术编号:16336996 阅读:64 留言:0更新日期:2017-10-03 18:30
本发明专利技术提供了一种处方工艺简单,同时又能确保产品质量的格隆溴铵注射液及其制备方法,处方中的氯化钠作为渗透压调节剂,可以避免注射液在肌肉注射和静脉滴注时出现低渗现象,工艺采用终端灭菌,更好的满足无菌保障要求,配液和灌装工序进行充氮操作,有效减少了本品与氧气的接触,在一定程度上延缓了本品的降解,采用本发明专利技术的处方和工艺制备得到的格隆溴铵注射液有关物质量较低,质量可控,稳定性好,更适合于工业化生产。

A glycopyrrolate injection composition and preparation method thereof

The invention provides a preparation process is simple, and can ensure the glycopyrrolate injection and its preparation method of product quality, the prescription of sodium chloride as an osmotic pressure regulator, can avoid the injection after intramuscular injection and intravenous drip of low permeability phenomenon, using the process of terminal sterilization, sterile protection to meet the requirements better. Liquid mixing and filling process for nitrogen filling operation, effectively reduce the contact with oxygen, to a certain extent delayed the degradation of the product, the quality of the compound glycopyrrolate injection preparation prescription and process of the invention is low, controllable quality, good stability, more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种格隆溴铵注射液组合物及其制备方法
本专利技术涉及医药
,特别涉及一种格隆溴铵注射液及其制备方法。
技术介绍
格隆溴铵,化学名称为溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯。,分子式为C19H28BrNO3,分子量为398.34,结构式为:格隆溴铵为季铵类抗胆碱药,具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动作用;本品还有比阿托品更强的抗唾液分泌作用,但没有中枢性抗胆碱活性。目前在国内仅有片剂,在国外已有注射液上市。格隆溴铵注射液于1975年2月6日经FDA批准在美国上市,其后,于2007年9月7日在英国上市。作为格隆溴铵新的给药途径的产品,本品与口服制剂的适用人群不同,重点适用于术前用药,减少唾液、气管、支气管和咽分泌物,减少胃酸分泌,在麻醉诱导和气管插管前阻止心脏迷走神经反射的抑制作用;术中,以抗衡手术或药物引起的或迷走神经反射的相关性心律失常。可拮抗胆碱的影响(例如,心动过缓和过度分泌物),如对抗新斯的明和吡啶斯,即用于扭转由于非去极化肌肉松弛剂的神经肌肉阻滞的药物。使用在成人辅助疗法治疗消化性溃疡时,快速抗胆碱作用,用于口服药物不能耐受时。目前国内仅有格隆溴铵口服剂型上市,尚未有格隆溴铵注射剂生产上市。根据美国格隆溴铵注射液市售品(商品名为ROBINULInjection)说明书可知,本品处方中含有0.9%苯甲醇为防腐剂,用盐酸和/或氢氧化钠作为pH调节剂,注射用水为溶剂;pH值为2.0~3.0;规格为1ml:0.2mg、2ml:0.4mg、5ml:1mg和20ml:4mg,其中5ml:1mg和20ml:4mg两种规格为多次给药。苯甲醇作为一种防腐剂,直接用于静脉给药时会存在一定的安全隐患,且苯甲醇在空气中会缓慢氧化成苯甲醛和苯甲酸,尤其在多次给药时,不可避免的会与氧气发生接触,导致产品的质量难以保证。从格隆溴铵的结构分析可知,其会进行部分水解而导致杂质的产生,且水解后的杂质可能会被氧化。通过氧化破坏试验也能发现经氧化破坏的样品中未知杂质会明显增加。这说明氧的存在会对产品的质量有一定影响,故在生产过程中尽量避免与氧气的接触是非常必要的。因此,本领域急切需要一种处方工艺简单,同时又能确保产品质量的注射液的制备方法,本专利技术符合这样的需求。
技术实现思路
针对上述问题,本专利技术提供一种新的格隆溴铵注射液组合物及其制备方法,该处方及制剂工艺简便,易于操作,制备得到的产品质量可控。本专利技术提供一种格隆溴铵注射液组合物,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵:0.1g~0.4g,氯化钠:9g~18g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml~2000ml。其中,每单位制剂中格隆溴铵含量为1ml:0.1mg、1ml:0.2mg或2ml:0.4mg。进一步的,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵:0.1g,氯化钠:9g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml。或者,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵:0.2g,氯化钠:9g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml。或者,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵:0.4g,氯化钠:18g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至2000ml。本专利技术还公开了格隆溴铵注射液组合物的制备方法,该方法包括以下步骤:(1)配液:取处方量的注射用水,注射用水的温度控制在40℃以下,加入处方全量的氯化钠,搅拌使其完全溶解,用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.3~2.7,在充氮的条件下加入处方全量的格隆溴铵,搅拌使其完全溶解,备用;(2)除菌过滤:将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤;(3)灌封:在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于标示装量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中;(4)灭菌:采用121℃湿热蒸汽灭菌12~15min。优选的,步骤4中采用121℃湿热蒸汽灭菌15min。本专利技术提供的格隆溴铵注射液具有以下优点:(1)处方简单,处方中的氯化钠作为渗透压调节剂,可以避免注射液在肌肉注射和静脉滴注时出现低渗现象;(2)采用终端灭菌,更好的满足无菌保障要求;(3)配液和灌装工序进行充氮操作,有效减少了本品与氧气的接触,在一定程度上延缓了本品的降解,采用本专利技术的处方和工艺制备得到的格隆溴铵注射液有关物质量较低,质量可控,稳定性好,更适合于工业化生产。具体实施方式以下结合试验例和实施例对本专利技术作进一步的详细描述,但并非对本专利技术的限制,凡依照本专利技术公开内容所作的任何本领域的等同替换,均属于本专利技术的保护范围。配液温度研究试验分别取8个100ml的烧杯并进行编号,每个烧杯中加入0.9g的氯化钠,再分别加入温度为20℃、40℃、60℃、80℃的注射用水各100ml,搅拌使溶解,另取格隆溴铵适量置于容器中,制成浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液各4份,分别用1.0mol/L盐酸溶液调节pH值约为2.5,用0.22μm的微孔滤膜滤过,灌封于1ml安瓿瓶中,采用121℃湿热灭菌15min。试验方案见表1。分别在灭菌前和灭菌后取样检测溶液的pH值、有关物质和含量。试验结果见表2。表1配液温度考察试验方案表2配液温度考察结果从表2可以看出,两个规格的药液,当配液温度大于60℃时,药液有关物质增加较为明显,质量稳定性下降,因此为保证本品质量稳定性,结合生产实际,本专利技术将配液温度控制在20℃~40℃。充氮对终产品的质量影响试验分别取4个100ml的烧杯并进行编号,每个烧杯中加入0.9g的氯化钠,加入温度为20℃~40℃的注射用水各100ml,搅拌使溶解;取编号为2号和4号的烧杯,在充氮的条件下加入适量格隆溴铵,制成浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液,取编号为1号和3号的烧杯,不充氮直接加入适量格隆溴铵,制成浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液;分别用1.0mol/L盐酸溶液调节pH值约为2.5,用0.22μm的微孔滤膜滤过,其中编号为2号和4号烧杯中的药液在充氮的条件下灌封于1ml安瓿瓶中,编号为1号和3号烧杯中的药液不充氮,过滤后直接灌封于1ml安瓿瓶中,均采用121℃湿热灭菌15min。在灭菌后取样检测溶液的性状、pH值、有关物质和含量,试验结果见表3。表3充氮对终产品的质量影响结果从表3可以看出,在未充氮和充氮条件下,两个规格药液的性状、pH值、含量都没有发生明显差异,但有关物质发生变化明显,在充氮条件下药液的有关物质明显低于未充氮条件下药液的有关物质,说明充氮对本品的有关物质控制有重要影响。为保证本品质量稳定性,本专利技术在配液和灌装过程中均进行充氮控制。灭菌工艺条件的选择注射剂灭菌工艺是保证其质量和安全性的重要工艺过程。为保证灭菌有效性和制剂的无菌保证水平,小水针首选终端灭菌工艺,因此需对灭菌条件进行选择和验证。配制浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液,过滤后充氮灌封,分别用过度杀灭法(F0≥12)和残存概率法(8≤F0<12)灭菌,比较灭菌前后本品质量的变化。分别于灭菌前、115℃湿热蒸汽灭菌30min后(8≤F0<12)、121℃湿热蒸汽灭菌8min后(8≤F0<12)、本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种格隆溴铵注射液组合物,其特征在于,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵0.1g~0.4g,氯化钠9g~18g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml~2000ml。

【技术特征摘要】
1.一种格隆溴铵注射液组合物,其特征在于,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵0.1g~0.4g,氯化钠9g~18g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml~2000ml。2.根据权利要求1所述的格隆溴铵注射液组合物,其特征在于,每单位制剂中格隆溴铵含量为1ml:0.1mg、1ml:0.2mg或2ml:0.4mg。3.根据权利要求1或2所述的格隆溴铵注射液组合物,其特征在于,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵0.1g,氯化钠9g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml。4.根据权利要求1或2所述的格隆溴铵注射液组合物,其特征在于,每1000支组合物由以下组分组成:格隆溴铵0.2g,氯化钠9g,2mol/L盐酸溶液适量,注射用水加至1000ml。5.根据权利要求1或2所述的格隆溴铵注射液组合物,其特征在于,每1000支组合物由以下组分组...

【专利技术属性】
技术研发人员:王颖
申请(专利权)人:成都苑东生物制药股份有限公司
类型:发明
国别省市:四川,51

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