阿匹莫德在结肠直肠癌治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及使用阿匹莫德以及相关组合物和方法治疗结肠直肠癌的方法。

Use of A Pimod in the treatment of colorectal cancer

The present invention relates to methods for the treatment of colorectal cancer with the use of Maude and related compositions and methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿匹莫德在结肠直肠癌治疗中的用途相关申请本申请要求2014年11月7日提交的美国专利申请序列号62/077127、2015年2月12日提交的美国专利申请序列号62/115228和2015年2月23日提交的美国专利申请序列号62/119540的优先权，其内容通过引用由此全文并入。专利
本专利技术涉及包含阿匹莫德(apilimod)的组合物和使用其治疗结肠直肠癌的方法。专利技术背景结肠直肠癌持续是一个严重的健康问题。全球来看，它是第三最常见的癌症，占所有病例的10％。在2012年，有140万例新病例，并且694000人死于结肠直肠癌。在美国，5年生存率大约为65％，这凸显对于更有效的治疗的需要。对于结肠直肠癌的治疗可包括手术、放疗、化疗和靶向疗法的一些组合。局限于结肠壁内的癌症可用手术治愈。但是在许多情况下，一旦癌症已经转移，则不可能将其完全清除或治愈。取决于转移的位置和转移有多大，治疗可包括化疗、手术、基因疗法、免疫疗法、放疗和这些的组合。仍存在对于结肠直肠癌的更有效治疗选择的需要。本专利技术解决了该需要。
技术实现思路
本专利技术部分基于以下令人惊讶的发现：阿匹莫德在结肠直肠癌细胞(包括对其它疗法有抗性的结肠直肠癌细胞)中，并进一步与某些化疗剂组合，是高度细胞毒性剂。在一方面，本公开提供用于治疗有其需要的受试者的结肠直肠癌的组合物，所述组合物包含治疗有效量的阿匹莫德，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述阿匹莫德是二甲磺酸阿匹莫德。在实施方案中，所述结肠直肠癌是难以治疗的或转移的。在实施方案中，所述结肠直肠癌是III期或IV期结肠直肠癌，如由世界卫生组织(WorldHealthOrganization)的TNM分期系统所定义。在实施方案中，所述组合物是口服剂型或适合于静脉内施用的剂型。在实施方案中，所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或其组合。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自蛋白激酶抑制剂、铂基抗肿瘤剂、拓扑异构酶抑制剂、核苷代谢抑制剂、烷化剂、插入剂、微管蛋白结合剂、BRAF抑制剂、及其组合。在实施方案中，所述治疗剂选自威罗菲尼、奥沙利铂、瑞格菲尼、伊立替康、5-氟尿嘧啶、及其组合。在一个实施方案中，所述治疗剂是威罗菲尼或瑞格菲尼。在实施方案中，所述组合物进一步包含非治疗剂，其经选择以减轻阿匹莫德的一种或更多种副作用。在实施方案中，所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼或选自吲哚洛尔和利培酮。在一个方面，本公开提供用于治疗有其需要的受试者的结肠直肠癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的阿匹莫德，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述阿匹莫德是二甲磺酸阿匹莫德。在实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的活性剂。所述至少一种另外的活性剂可为治疗剂或非治疗剂、或其组合。所述至少一种另外的活性剂可以含有阿匹莫德的单一剂型施用或以分开的剂型施用。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂。在实施方案中，所述治疗剂是B-Raf酶抑制剂。在实施方案中，所述治疗剂是威罗菲尼、奥沙利铂、瑞格菲尼、伊立替康、5-氟尿嘧啶。在实施方案中，所述方法包括在用于治疗结肠直肠癌的联合治疗方案中一起施用阿匹莫德和威罗菲尼。在实施方案中，所述结肠直肠癌是晚期结肠直肠癌。在一个实施方案中，所述晚期结肠直肠癌对单独的威罗菲尼有抗性。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂选自烷化剂、插入剂、微管蛋白结合剂、PD-1/PDL-1通路抑制剂、及其组合。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自威罗菲尼、5-氟尿嘧啶伊立替康卡培他滨奥沙利铂和瑞格菲尼及其组合。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自贝伐珠单抗雷莫芦单抗西妥昔单抗帕尼单抗伊匹木单抗帕姆单抗(KeytrudaTM)、达拉菲尼(TafinlarTM)、威罗菲尼(ZelborafTM)、曲美替尼(MekinistTM)、Zviv-Aflibercept纳武单抗及其组合。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是PD-1/PDL-1通路抑制剂。在实施方案中，所述PD-1/PDL-1通路抑制剂选自帕姆单抗(Keytruda)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特朱单抗(MPDL3280A)、纳武单抗(BMS-936558)、pidilizumab(MK-3475)、MSB0010718C和MEDI4736。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂，经选择以减轻阿匹莫德的一种或更多种副作用。在一个实施方案中，所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在一个实施方案中，所述非治疗剂选自吲哚洛尔和利培酮。在实施方案中，所述阿匹莫德可以任何合适的剂型施用。在一个实施方案中，所述阿匹莫德以口服剂型施用。在另一实施方案中，所述剂型适合于静脉内施用。在一个实施方案中，所述剂型适合于静脉内施用，通过单次注射或通过滴灌袋施用。在此处描述的方法的实施方案中，所述受试者是人类结肠直肠癌患者。在一个实施方案中，所述需要根据此处描述的方法治疗的人类结肠直肠癌患者是患有晚期、恶性或转移的结肠直肠癌的患者。在实施方案中，所述需要治疗的人类结肠直肠癌患者是其癌症对于标准化疗方案难以治疗的患者。在实施方案中，所述需要治疗的人类结肠直肠癌患者是其结肠直肠癌在用标准化疗方案治疗之后已复发的患者。在实施方案中，所述标准化疗方案包含免疫治疗方案或靶向治疗方案。在实施方案中，所述免疫治疗方案包含一种或更多种治疗剂，其选自抗CTLA4抗体(例如，伊匹木单抗)、PD-1/PDL-1通路抑制剂(例如，帕姆单抗(Keytruda)、MSB0010718C、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559)、纳武单抗(Opdivo)、pidilizumab、AMP-224和白介素-2(IL-2、阿地白介素、Proleukin)。在实施方案中，所述靶向治疗方案包含一种或更多种治疗剂，其选自BRAF抑制剂(例如，达拉菲尼(Tafinlar)、索拉非尼(Nexavar)和威罗菲尼(Zelboraf))、MEK抑制剂(例如，曲美替尼(Mekinist))和KIT抑制剂(例如，达沙替尼(Sprycel)、伊马替尼(Gleevec)和尼罗替尼(Tasigna))。在实施方案中，所述PD-1/PDL-1通路抑制剂选自帕姆单抗(Keytruda)、阿维鲁单抗、阿特朱单抗(MPDL3280A)、纳武单抗(BMS-936558)、pidilizumab(MK-3475)、MSB0010718C和MEDI4736。在实施方案中，所述方法是使用包含阿匹莫德和用于治疗结肠直肠癌的化疗方案的联合疗法治疗结肠直肠癌的方法。在一个实施方案中，所述阿匹莫德作为化疗方案的辅助疗法施用。在实施方案中，所述化疗方案包含达卡巴嗪、替莫唑胺、Nab-紫杉醇、卡莫司汀、顺铂、卡铂和长春碱中的一种或更多种用于治疗恶性或转移的结肠直肠癌。在实施方案中，所述化疗方案包含威罗菲尼、达拉菲尼和曲美替本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗有其需要的受试者的结肠直肠癌的组合物，所述组合物包含治疗有效量的阿匹莫德，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.07 US 62/077127;2015.02.12 US 62/115228;201.用于治疗有其需要的受试者的结肠直肠癌的组合物，所述组合物包含治疗有效量的阿匹莫德，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。2.权利要求1所述的组合物，其中所述阿匹莫德是二甲磺酸阿匹莫德。3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述结肠直肠癌是难以治疗的或转移的。4.权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型或适合于静脉内施用的剂型。5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述结肠直肠癌是III期或IV期结肠直肠癌，如由世界卫生组织的TNM分期系统所定义。6.权利要求1-5中任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种另外的活性剂。7.权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或其组合。8.权利要求7所述的组合物，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自蛋白激酶抑制剂、PD-1/PDL-1通路抑制剂、铂基抗肿瘤剂、拓扑异构酶抑制剂、核苷代谢抑制剂、烷化剂、插入剂、微管蛋白结合剂、及其组合。9.权利要求8所述的组合物，其中所述治疗剂选自威罗菲尼、奥沙利铂、瑞格菲尼、伊立替康、5-氟尿嘧啶、帕姆单抗(Keytruda)、阿维鲁单抗、阿特朱单抗(MPDL3280A)、纳武单抗(BMS-936558)、pidilizumab(MK-3475)、MSB0010718C、MEDI4736、及其组合。10.权利要求9所述的组合物，其中所述治疗剂是威罗菲尼。11.权利要求9所述的组合物，其中所述治疗剂是瑞格菲尼。12.权利要求10或11所述的组合物，其中所述癌症是难以治疗的或是转移的结肠直肠癌。13.权利要求9-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含经选择以减轻所述阿匹莫德的一种或更多种副作用的非治疗剂。14.权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述至少一种另外的药剂是经选择以减轻所述阿匹莫德的一种或更多种副作用的非治疗剂。15.权利要求13或14所述的组合物，其中所述非治疗剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：N比哈里，S盖尔，S兰德雷特，P贝克特，C康拉，T徐，M埃尔南德斯，JM罗思伯格，H利钦斯坦，
申请(专利权)人：拉姆医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US