包衣了脂肪酸的β‑激动剂的晶体微粒制造技术

由包衣了C12‑C20脂肪酸的苯烷基氨基β2‑肾上腺素能激动剂组成的晶体微粒，用于制备液化推进剂气体中的悬浮液形式的药物气雾剂制剂或粉末制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包衣了脂肪酸的β-激动剂的晶体微粒专利
本专利技术涉及适合用于呼吸道疾病治疗的通过吸入给药的制剂中的包含β2-激动剂的晶体微粒。还涉及包含所述微粒的药物气雾剂制剂及其制备方法。专利技术背景通过吸入将药物活性成分给药至肺部是一种广泛使用的技术，尤其是用于可逆性气道梗阻、炎症和高-反应性的治疗。可吸入配制品包括干粉制剂、含有推进剂（如氢氟链烷（HFA））的压力定量（pMDI）制剂或通过合适装置（如喷雾器）给药的无推进剂含水制剂。制剂中存在的药物可以是溶解的或悬浮的。通过肺途径给药的一个特定组的药物是在肺部具有局部治疗作用和/或吸收至血液中后全身性治疗作用的支气管扩张剂。例如，广泛使用的支气管扩张剂是属于苯烷基氨基衍生物类别的β2-激动剂，如rac-(R,R)-正-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，也称为福莫特罗（formoterol）。然而，由于分子上存在的官能团（如甲酰胺和羟乙基基团）对氧化条件的易感性，福莫特罗以及属于所述类别的其他药物可能遇到化学稳定性问题。一些所述基团，如甲酰胺，还对溶剂分解反应敏感。另一方面，属于所述类别的分子还导致其悬浮制剂的物理稳定性的问题。这是因为药物在液化气体推进剂中的部分溶解性引起的。这种部分溶解性随后导致存储过程中不理想的颗粒尺寸增加和/或聚集物的形成。此外，HFA推进剂中的β2-激动剂的制剂易于将药物吸收至给药装置的阀的橡胶成分中。这随后引起阀粘着，导致细颗粒量降低和/或颗粒聚集，将不太能充分地渗透至细的下呼吸道，随后引起剂量不均匀性的问题。为了克服物理稳定性和药物吸附的问题，现有技术中已经提出了用添加剂（如，表面活性剂）包衣颗粒，并且将所述包衣的颗粒悬浮于HFA推进剂中。例如，WO92/08447和WO91/04011教导了通过涉及以下步骤的方法来包衣活性剂：将表面活性剂溶解于药物活性剂基本上不溶的溶剂中，将一定量的微粉化形式的药物活性剂混入表面活性剂溶液中，并且通过过滤和干燥或通过蒸发除去溶剂来分离表面活性剂包衣的活性剂的颗粒。然而，迄今为止尚未证明可以以这种方式制造有用的制剂。例如，难以使用这种性质的技术获得均匀的包衣，因为表面活性剂从蒸发溶剂中沉淀出来的方式是不可预测的。WO2006/059152公开了通过机械（mechano）-融合方法用分散剂（如表面活性剂）包衣的颗粒的配制品。然而，已知以这种方式获得的颗粒主要是无定形的。另一方面，无定形或主要是无定形的材料易于比晶体材料吸收更大量的水，并且这对于易于受到水解降解的活性成分是个缺陷。WO00/61108公开了用表面活性剂包衣并且不含任何其他包衣赋形剂的沙美特罗（salmeterol）颗粒。它们通过涉及以下步骤的方法获得：将颗粒形式的活性成分悬浮于介质，优选水中，然后分散表面活性剂，并且将悬浮液接受喷雾干燥。然而，还是在这种情况中，公知水的使用可能会产生一些无定形材料。此外，如果表面活性剂分散但没有溶解于所述介质中，难以获得均匀的包衣。WO2008/152398公开了聚合物（如PVP）包衣的颗粒，但没有任何提及其化学稳定性。US2004/101483公开了基于氢氟链烷的悬浮气雾剂制剂，其包含微粉化的活性成分颗粒以及作为固体赋形剂的棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。所证明的优点是所述悬浮液显示出显著提高的阀可达性。US2004/013611悬浮气雾剂制剂，包含治疗有效量的微粉化硫酸舒喘宁，约5至15重量%的乙醇，约0.05至约0.5重量%的选自油酸和山梨聚糖三油酸酯的表面活性剂，以及基本上作为唯一推进剂的HFC227。所述制剂的特征在于它们在延长的时间段中基本上没有呈现出颗粒尺寸增长或药物晶体形态学的变化，基本上并且容易再分散，以及在再分散时，没有很快絮凝以致于妨碍药物的重复给药。关于其化学稳定性没有任何描述。鉴于上述内容，对如下的β2-激动剂颗粒仍然存在需求，所述β2-激动剂颗粒具有高化学稳定性以及能够产生具有缓慢沉淀速率并与装置成分的粘附降低的物理稳定悬浮液。通过本专利技术的颗粒解决了问题。专利技术概述在第一个方面中，本专利技术涉及一种晶体微粒，其由涂敷有数量为0.2至2.5%重量的C12-C20脂肪酸的苯烷基氨基β2-肾上腺素能激动剂组成。有利地，所述β2-激动剂选自属于通式（I）的衍生物：其中R1是CH2OH或NHCOR10附带条件为，当R1是CH2OH时，R2是氢，而当R1是NHCOR10时，R2和R10可以独立地是氢或一起形成乙烯撑（-CH=CH-）或乙氧基（-CH2-O-）基团；m是0至5的整数，优选0或5；n是0至4的整数，优选0、2或4；p是0至2的整数，优选0或1；A表示氧或键；B表示氧或键；R3和R4是氢或甲基；另外，当m是1时，n、p是0，A和B是键，并且R3是氢，R4可以与R5形成亚甲基桥-(CH2)q-，其中q是1或2，优选1；R5、R6、R7、R8和R9，相同或不同，独立地选自氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子、SO2NH2和2-羟基-2-苯基-乙基氨基；优选它们是氢、卤素原子、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，及其药物学上可接受的盐和/或溶剂化物。在第二个方面中，本专利技术提供了用于压力定量吸入器（pMDI）的药物气雾剂制剂，其在液化推进剂气体的悬浮液中包含上述微粒。在第三个方面中，本专利技术提供了一种压力定量吸入器（pMDI），其包括填充上述气雾剂药物制剂的罐，和用于传送日治疗有效剂量的活性成分的计量阀。在第四个方面中，本专利技术涉及一种干粉药物制剂，其包含上述微粒和任选的载体。在第五个方面中，本专利技术提供了一种填充有上述干粉制剂的干粉吸入器。在第六个方面中，本专利技术涉及一种用于制备本专利技术微粒的方法，所述方法包括步骤：a）在β2-激动剂基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷（HPFP）、全氟己烷和1H-全氟己烷，b）将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中；c）搅拌，以产生均匀的悬浮液；和d）将所得到的悬浮液接受喷雾干燥，以获得包衣的微粒。在第七个方面中，本专利技术还涉及本专利技术的微粒，用于呼吸道疾病的预防和/或治疗。在第八个方面中，本专利技术进一步涉及本专利技术的微粒在制造用于呼吸道疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。在第九个方面中，本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗病人呼吸道疾病的方法，包括给药治疗有效量的本专利技术的微粒。在第十个方面中，本专利技术涉及晶体微粒，其由涂敷有数量为0.2至2.5%重量的C12-C20脂肪酸的苯烷基氨基β2-肾上腺素能激动剂组成，所述微粒通过包括以下步骤的方法获得：a）在所述药物基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷（HPFP）、全氟己烷和1H-全氟己烷，b）将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中；c）搅拌，以产生均匀的悬浮液；和d）将所得到的悬浮液接受喷雾干燥，以获得包衣的微粒。在进一步的方面中，本专利技术涉及一种用于制备由C12-C20脂肪酸包衣的通过吸入给药的药物组成的晶体微粒的方法，所述方法包括步骤：a）在β2-激动剂基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种晶体微粒，其由选自福莫特罗、茚达特罗、米维特罗和奥达特罗的活性成分和数量为1.0至2.0％重量的饱和脂肪酸组成，所述饱和脂肪酸选自肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)和花生四烯酸(C20:0)，其中所述脂肪酸在所述微粒表面形成连续膜。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.11 EP 11184687.91.一种晶体微粒，其由选自福莫特罗、茚达特罗、米维特罗和奥达特罗的活性成分和数量为1.0至2.0％重量的饱和脂肪酸组成，所述饱和脂肪酸选自肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)和花生四烯酸(C20:0)，其中所述脂肪酸在所述微粒表面形成连续膜。2.根据权利要求1的晶体微粒，其中所述福莫特罗是富马酸盐形式。3.根据权利要求2的晶体微粒，其中所述福莫特罗富马酸盐为二水合物的形式。4.根据权利要求1的晶体微粒，其中所述茚达特罗为马来酸盐的形式。5.根据权利要求1的晶体微粒，其中所述米维特罗为盐酸盐的形式。6.根据权利要求1-5任一项的晶体微粒，其中所述脂肪酸是肉豆蔻酸。7.一种用于加压定量吸入器(pMDI)的药物气雾剂制...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·布拉姆比拉，P·哥伦布，F·布蒂尼，M·苗扎，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT