一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，属于头孢菌素类抗生素的生产纯化工艺领域，以7‑MAC、酰化剂和异噻唑单钠盐为主要原料，经过酰化反应、水解反应、缩合反应后，用活性氧化铝层析柱进行纯化除杂，再经过脱色、成盐和精制等步骤后，最终制得头孢替坦二钠；本发明专利技术能够克服有机溶剂残留和无树脂破碎带来的质量风险，具有更好的产品质量和更低的杂质含量，而且成本较低、操作简单、节能环保、适合产业化生产。

Method for preparing high-purity sodium two for injection

The invention discloses a method for high purity injection of two sodium Tanzania preparation, production and purification process belongs to the field of cephalosporin antibiotics, with 7 MAC, acylating agent and isothiazolin monosodium salt as main raw materials, through the acylation reaction, hydrolysis reaction, condensation reaction, purification using activated alumina chromatography, after decolorization, refining salt and other steps, the final preparation of cefotetan sodium two; the invention can overcome the failure of the resin quality risk brought and no organic solvent residue, impurity content has better product quality and lower, and low cost, simple operation, energy saving and environmental protection, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法
本专利技术涉及头孢菌素类抗生素的生产制备，尤其是一种头孢替坦二钠的制备方法，属于高纯度注射用药品化合物的生产、纯化工艺。
技术介绍
头孢替坦二钠是头孢霉素类广谱抗生素，作用与第三代头孢菌素近似，对革兰氏阴性菌的作用比第一、二代头孢菌素强，用于治疗由特定菌属敏感性菌株引起的感染，对产酶革兰阴性菌和厌氧菌有较好作用。头孢替坦二钠最早由日本山之内制药株式会社开发，20世纪80年代在日本上市，后授权瑞典阿斯利康在日本以外的国家上市，国际上注册的商品名有Cefotan和Apatef。2007年，美国Abraxis制药公司的头孢替坦二钠注射液获FDA批准在美国上市。头孢替坦酸是制备头孢替坦二钠的重要中间体，头孢替坦酸的质量情况直接影响着头孢替坦二钠的质量水平。头孢替坦酸的分子式为C17H17N7O8S4，分子量为575.62，分子结构式如下：头孢替坦酸的合成路线长，使用的物料种类多，在其制备过程中主要产生杂质为互变异构体、MMT、Δ2头孢替坦以及内酯。其中MMT易溶于水，可通过结晶过滤及洗涤去除掉，但其他3个杂质均不易去除，易残留在头孢替坦酸中。目前常用的生产纯化头孢替坦酸的方法通常反应步骤较多，操作较为繁琐，而且大多使用有机溶剂溶解和除去产品中的杂质，容易导致头孢替坦酸产品中含有少量有机溶剂残留的问题，给制备注射用头孢替坦二钠带来较大的质量隐患。专利CN201410024372公开了一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，包括七个步骤，而且主要采用有机溶剂萃取和浓缩结晶的方式对产品进行纯化。专利CN201310110073提供了一种一锅法制备头孢替坦酸的方法，经过溴乙酰化、脱二苯酯保护、对接、重排、精制等步骤制得头孢替坦酸，在重排反应和重结晶过程中均使用了多种有机溶剂。专利CN200910135432提供了一种头孢替坦酸粗品的纯化方法，以悬浮法搅拌洗涤，除去头孢替坦酸粗品中的异构体杂质，在洗涤过程中使用了多种有机溶剂。专利CN200610084416提供了一种未使用有机溶剂的头孢替坦酸的制备方法，将具有互变异构体含量的粗产物分离后，通过树脂色谱柱纯化，但由于树酯是一种高分子物质，在产业化生产过程中容易发生破碎，影响产品质量。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，能够避免有机溶剂残留和树脂破碎带来的质量风险，具有更高的产品质量和更低的杂质含量，而且生产成本较低、操作简单、污染性小、适合产业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：提供一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，包括如下步骤：a.将7-MAC溶于二氯甲烷中，降温至-25～-40℃，加入吡啶，再加入酰化剂的二氯甲烷溶液，温度控制在-20～-40℃，反应15～45分钟；b.将a步骤反应结束后的溶液调节pH至1.0以下，静置分相，在二氯甲烷相中加纯化水，再次静置分相，在经再次分相的二氯甲烷相中加入无水硫酸镁后过滤，在滤液中加入分散剂和催化剂，降温至-20～-60℃，加入酸化剂，反应2～5小时；c.向b步骤反应结束后的溶液中加入冰水，控制温度在0～5℃，调节pH至6.0～6.5，静置分相，在水相中加入二氯甲烷，再次静置分相后，在经再次分相的水相中加入异噻唑单钠盐，调节pH至8.5～9.5，反应2～5小时；d.将c步骤反应结束后的溶液调节pH至7.5～8.5，升温至10～30℃，反应4～8小时后，调节pH至7.0～8.0，继续反应4～8小时后，再调节pH至3.0～5.0，制得头孢替坦反应液；e.将头孢替坦反应液降温至-2℃～-4℃后，加入预洗后的层析柱中，控制层析柱的温度在-2～2℃，再依次用纯化水和洗脱液洗柱，收集用洗脱液洗柱时的洗液，经过活性炭脱色、结晶后，制得头孢替坦酸；f.将头孢替坦酸溶解成盐，再经无菌过滤、冻干后，制得头孢替坦二钠无菌粉，分装后制得注射用头孢替坦二钠制剂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述酰化剂为氯乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种或几种的混合；所述分散剂为正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任一种或几种的混合。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述催化剂为苯甲醚或对甲基苯甲醚中的任一种或几种的混合。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述酸化剂为浓盐酸、氯化氢或三氟乙酸中的任一种或几种的混合。本专利技术技术方案的进一步改进在于：b步骤中用稀硫酸或稀盐酸调节pH，c步骤中用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH，d步骤中用冰醋酸调节pH。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述层析柱的吸附介质为活性氧化铝颗粒。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：所述活性氧化铝的粒径为60～150目，层析柱的径高比为1:4～9。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述预洗为依次将纯化水、氢氧化钠水溶液、纯化水、醋酸水溶液、纯化水和醋酸水溶液通过层析柱，最终洗出液pH在3.0～5.0范围内。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.05～0.1g/ml，醋酸水溶液的浓度为0.01～0.05g/ml。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述洗脱液为0.005～0.015g/ml的磷酸二氢铵水溶液。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术提供的高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法能够很好地避免有机溶剂残留和无树脂破碎带来的质量风险，具有更高的产品质量和更低的杂质含量，而且生产成本较低、操作简单、污染性小、适合产业化生产。本专利技术的b步骤具有反应转化率高、节约酸化剂用量和操作简便的优点。目前现有的生产工艺通常用二氧化碳气体作为酸化剂，但二氧化碳气体在反应溶液中的溶解度很低，通入气体量很大，而且转化率较低。本专利技术采用浓盐酸、氯化氢和三氟乙酸作为酸性剂，酸性较强，溶解度较高，只需少量通入即可迅速溶解于反应溶液中，能够与反应物充分接触，使反应效率和转化率均明显提高，减少了酸化剂用量和操作难度。本专利技术的c步骤中加入异噻唑单钠盐进行缩合反应，反应pH控制在8.5～9.5范围内，时间为2～5小时，能够使反应更加彻底，反应效率更高。缩合反应生成异构体后，温度控制在10～30℃，用稀酸将溶液pH逐步缓慢降低，pH先由8.5～9.5调节至7.5～8.5，反应4～8小时后，再调节至7.0～8.0，继续反应4～8小时，使异构体发生异构化重排的过程更加温和，异构化反应正向进行得更加充分，有助于减少体系中互变异构体杂质的含量，降低后期除杂的难度，提高产品纯度。本专利技术采用氧化铝层析的方法对产物进行分离纯化,能够有效去除杂质,其效果明显优于结晶、萃取或树脂吸附，在纯化过程中产品损失率低，所制备的头孢替坦二钠活性增强，而且纯度明显提高。另外，以活性氧化铝作为吸附介质，具有使用成本低、材料易得、再生容易的优点。而且氧化铝的活性容易控制，操作简便，适合用于工业化生产。氧化铝层析能够克服使用大分子树脂吸附杂质时容易发生破碎的问题，避免了树脂色谱柱在工业化生产过程中破碎带来的质量风险。层析柱经过纯化水、氢氧化钠水溶液、纯化水、醋酸水溶液、纯化水和醋酸水溶液预洗后，并在pH为3.0～5.0时，层析柱中的吸附介质氧化铝对头孢替坦酸的吸附活性最强。本专利技术所使用的活性氧化铝颗粒粒径范围为60～150目，层析柱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a.将7‑MAC溶于二氯甲烷中，降温至‑25～‑40℃，加入吡啶，再加入酰化剂的二氯甲烷溶液，温度控制在‑20～‑40℃，反应15～45分钟；b.将a步骤反应结束后的溶液调节pH至1.0以下，静置分相，在二氯甲烷相中加纯化水，再次静置分相，在经再次分相的二氯甲烷相中加入无水硫酸镁后过滤，在滤液中加入分散剂和催化剂，降温至‑20～‑60℃，加入酸化剂，反应2～5小时；c.向b步骤反应结束后的溶液中加入冰水，控制温度在0～5℃，调节pH至6.0～6.5，静置分相，在水相中加入二氯甲烷，再次静置分相后，在经再次分相的经再次分相的水相中加入异噻唑单钠盐，调节pH至8.5～9.5，反应2～5小时；d.将c步骤反应结束后的溶液调节pH至7.5～8.5，升温至10～30℃，反应4～8小时后，调节pH至7.0～8.0，继续反应4～8小时后，再调节pH至3.0～5.0，制得头孢替坦反应液；e.将头孢替坦反应液降温至‑2℃～‑4℃后，加入预洗后的层析柱中，控制层析柱的温度在‑2～2℃，再依次用纯化水和洗脱液洗柱，收集用洗脱液洗柱时的洗液，经过活性炭脱色、结晶后，制得头孢替坦酸；f.将头孢替坦酸溶解成盐，再经无菌过滤、冻干后，制得头孢替坦二钠无菌粉，分装后制得注射用头孢替坦二钠制剂。...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a.将7-MAC溶于二氯甲烷中，降温至-25～-40℃，加入吡啶，再加入酰化剂的二氯甲烷溶液，温度控制在-20～-40℃，反应15～45分钟；b.将a步骤反应结束后的溶液调节pH至1.0以下，静置分相，在二氯甲烷相中加纯化水，再次静置分相，在经再次分相的二氯甲烷相中加入无水硫酸镁后过滤，在滤液中加入分散剂和催化剂，降温至-20～-60℃，加入酸化剂，反应2～5小时；c.向b步骤反应结束后的溶液中加入冰水，控制温度在0～5℃，调节pH至6.0～6.5，静置分相，在水相中加入二氯甲烷，再次静置分相后，在经再次分相的经再次分相的水相中加入异噻唑单钠盐，调节pH至8.5～9.5，反应2～5小时；d.将c步骤反应结束后的溶液调节pH至7.5～8.5，升温至10～30℃，反应4～8小时后，调节pH至7.0～8.0，继续反应4～8小时后，再调节pH至3.0～5.0，制得头孢替坦反应液；e.将头孢替坦反应液降温至-2℃～-4℃后，加入预洗后的层析柱中，控制层析柱的温度在-2～2℃，再依次用纯化水和洗脱液洗柱，收集用洗脱液洗柱时的洗液，经过活性炭脱色、结晶后，制得头孢替坦酸；f.将头孢替坦酸溶解成盐，再经无菌过滤、冻干后，制得头孢替坦二钠无菌粉，分装后制得注射用头孢替坦二钠制剂。2.根据权利要求1所述的一种高纯度注射用头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：所述酰化剂为氯乙酰氯或溴乙酰溴中的任一种或几种的混合；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾全，张锁庆，魏宝军，马亚松，田洪年，胡少华，张立斌，张文胜，魏阔，杨梦德，张映雪，孙玉双，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13