具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽及其用途制造技术

本发明专利技术的由选自由序列表中序列1及序列表中序列3的氨基酸序列组成的组中的一种的氨基酸序列形成的肽具有破骨细胞分化及活性抑制能力，并且对与骨破坏相关的骨疾病的预防或治疗非常有效。本发明专利技术的肽通过使与破骨细胞分化相关的抗酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)及组织蛋白酶K(cathepsin K)的表达减少，并抑制核因子Kb(NF‑κB)的核内移动，来最终抑制破骨细胞的分化。本发明专利技术提供包含上述肽的骨疾病的预防或治疗用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽及其用途
本专利申请针对2014年07月31日向韩国专利厅提出的韩国特许申请第10-2014-0098362号主张优先权，上述专利申请的公开事项插入于本说明书作为参照。本专利技术涉及具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽及其用途。
技术介绍
骨头(bone)用于支撑人体的软组织和体重，并包围内部器官来从外部冲击保护内部脏器。并且，不仅在结构上支撑肌肉或脏器，而且是储存体内的钙或其他必须无机质，即储存如磷或镁等的物质的人体的重要部分之一。因此，生长结束的成人的骨头直到死亡为止不停地非常动态、持续地反复再生去除老骨头并以新骨头代替的生成和吸收过程，并保持均衡。将上述称为骨重建(boneremodeling)。在去除老骨头并以新骨头代替的骨头的循环(turnover)在恢复由生长和应激而发生的骨头的微细损伤，并适当地保持骨头的功能中是必须的。众所周知，在骨重建中大致两种细胞参与。在两种细胞中一种为生成骨头的造骨细胞(osteoblast)，另一种为破坏骨头的破骨细胞(osteoclast)。造骨细胞生成核因子KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand)和作为它的诱饵受体(decoyreceptor)的骨保护素(OPG，osteoprotegerin)。若核因子KB受体活化因子配体与作为位于破骨前体细胞(osteoclastprogenitorcells)的表面的受体的核因子KB受体活化因子相结合，则破骨前体细胞成熟(maturation)为破骨细胞，来发生骨吸收(boneresorption)。但是，若骨保护素与核因子KB受体活化因子配体相结合，则通过阻隔核因子KB受体活化因子配体和核因子KB受体活化因子之间的结合，来抑制破骨细胞的形成，并未发生必要以上的骨吸收。老骨头的吸收或破坏通过在血液细胞(造血干细胞)中生成的破骨细胞实现，这是在骨头中穿出孔来使少量的钙向血流放出，从而适用于保持身体功能。另一方面，在骨细胞中生成的造骨细胞利用胶原质填满孔，并利用羟磷灰石(hydroxyapatite)覆盖来重建结实的新的骨头。从骨头受到破坏其至再次形成为新的骨头约需要100天左右。在幼儿中1年之内更换100％的骨头的钙，但是在成人中，每年骨骼的约10～30％通过上述过程来再次形成，只有破骨速度和造骨速度相同，才可保持与以前相同的骨密度。如上所述，在重要的骨头中破坏平衡的情况下，可导致很多疾病，尤其，代表性地是由骨质疏松症和癌细胞的骨转移(bonemetastasis)引起的与骨损伤相关的疾病。骨质疏松症(osteoporosis)作为由各种原因使骨头的质量减少，因骨头组织的微细结构的退化骨折风险持续增加的疾病，是处于构成骨头的矿物质(尤其钙)和基质减少的状态，由于破坏骨重建的平衡，因而在破骨作用相比于造骨作用增加的状态下发生。正常的骨头内部形成如网形成致密的结构，但是在骨质疏松症的情况下结构之间的间隔宽，因使微细结构变薄来变弱，从而以在小小的冲击下，还可使骨头骨折的状态进行。骨质疏松症与闭经期的开始一同呈现急剧的骨损失(年2～3％)，在脊柱的压迫及腕骨易骨折的风险增加的闭经期后的骨质疏松症(Postmenopausalosteoporosis)、70岁以上的男女老年人中逐渐发生(年0.5～1％)，并且分类为带来髋骨(hipbone)和椎骨的渐进的骨损失的老年期的骨质疏松症(Senileosteoporosis)及与年龄无关的疾病(内分泌疾病、胃肠道疾病、恶性肿瘤)或药物(肾上腺皮质激素、抗癌化疗法、甲状腺激素、抗癫痫剂、抗凝固剂、甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢霉素(cyclosporine)、促性腺激素释放激素(GnRH)等)、由乙醇、吸烟及事故发生的第二次骨质疏松症(Secondaryosteoporosis)。在由如上所述的骨质疏松症及癌细胞的骨转移导致的骨损伤中利用如福善美(Fosamax，成分名称：阿仑膦酸钠(alendronate))、安妥良(Actonel，成分名称：利塞膦酸钠(risedronate))等双磷酸盐(bisphosphonate)类的治疗剂。它们双磷酸盐制剂大部分使破坏骨头的破骨细胞的功能弱化，并且诱导凋亡来使骨头的损失缓慢或停止的作用。但是，这些药不具有促进形成新骨的作用，最近，在服用双磷酸盐的患者中发生颌骨的坏死(骨坏死(osteonecrosis))、重症心房颤动、骨头或关节的无力化或筋骨骼的痛症的事例年年增加。因此，相比于抑制骨吸收对促进骨的形成的骨质疏松症的预防及治疗剂的开发集中较多的关心。本说明书全文中，参照多篇论文及专利文献，并标示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容，作为参照全部插入到本说明书中，从而更加明确地说明本专利技术所属
的水平及本专利技术的内容。
技术实现思路
要解决的问题本专利技术人努力开发在生物学上具有有效的活性的优秀的肽，其结果，查明由序列表中序列1、序列表中序列2或序列表中序列3的氨基酸序列形成的肽通过抑制破骨细胞的分化及活性，来对由骨破坏发生的多种骨疾病具有优秀的预防及治疗效果，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽。本专利技术的另一目的在于，提供骨疾病的预防或治疗用组合物。根据专利技术的详细说明、专利技术要求保护范围及附图更加明确本专利技术的其他目的及优点。解决问题的方案根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供由选自由序列表中序列1及序列表中序列3的氨基酸序列组成的组中的一种氨基酸序列形成的具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽。本专利技术人努力开发在生物学上具有有效的活性的优秀的肽，其结果，查明具有序列表中序列1、序列表中序列2或序列表中序列3的氨基酸序列的肽通过抑制破骨细胞的分化及活性，来对由骨破坏发生的多种骨疾病具有优秀的预防及治疗效果，从而完成了本专利技术。本专利技术的肽包含序列表中序列1、序列表中序列2或序列表中序列3的氨基酸序列。具体地，本专利技术的肽必须由选自由序列表中序列1及序列表中序列3的氨基酸序列组成的组中的一种的氨基酸序列构成。本专利技术的肽有效抑制破骨细胞的分化及活性。在关节内骨破坏随着破骨细胞(osteoclast)得到活性化而呈现，在造血干细胞中分化的骨髓性前体细胞(myeloidprecursor)在炎性环境下分化为破骨细胞。在类风湿关节内存在很多炎性细胞因子及趋化因子，并且通过上述物质使对破骨细胞的分化需要的各种分子的表达增加，从而诱导破骨细胞的形成。认识到在类风湿关节炎的治疗目标中重要的是通过抑制骨破坏来将关节损伤最小化。作为在骨髓性前体细胞分化成破骨细胞中必须的物质在前体细胞表面中诱导核因子KB受体活化因子(RANK，receptoractivatorofnuclearfactorκB)，并且提供作为对此的配体的核因子KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactorκBligand)的细胞相结合的所谓核因子KB受体活化因子-核因子KB受体活化因子配体的相互作用是必须的。并且，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF，macrophagecolonystimulatingfactor)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽，其特征在于，由选自由序列表中序列1及序列表中序列3的氨基酸序列组成的组中的一种氨基酸序列形成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 KR 10-2014-00983621.一种具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽，其特征在于，由选自由序列表中序列1及序列表中序列3的氨基酸序列组成的组中的一种氨基酸序列形成。2.根据权利要求1所述的具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽，其特征在于，上述肽使抗酒石酸盐酸性磷酸酶的表达减少。3.根据权利要求1所述的具有破骨细胞分化及活性抑制能力的肽，其特征在于，上述肽使组织蛋白酶K的表达减少。4.根据权利要求1所述的具有破骨细...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑镕池，金银美，李应智，A·R·韩，韩美丽，
申请(专利权)人：凯尔格恩有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR