新的化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的咪唑酮衍生物和它们在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的化合物
本专利技术涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的咪唑酮衍生物和它们在治疗中的用途。
技术介绍
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白水解酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.见RegulationofMatrixaccumulation,Mecham,R.P.(Eds),AcademicPress,NY,USA1986,217-306)。长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中起作用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和气肿(emphysema)的发展(Wright,J.L.等人.Am.J.Respir.Crit.CareMed.2002,166,954-960；Churg,A.等人.Am.J.Respir.Crit.CareMed.2003,168,199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应答(其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征)中起作用。实际上，认为HNE在严重肺病中起作用，所述严重肺病包括COPD、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿(pulmonaryemphysema)、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。COPD是一个综合的(umbrella)术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流的限制：慢性支气管炎、气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现出COPD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持(Thompson,A.B.；Daughton,D.；等人Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。长期以来认为，COPD的主要病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也称作“弹性蛋白酶:抗-弹性蛋白酶假说”)，其中HNE和内源性抗蛋白酶(诸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前-弹力素)的失衡导致COPD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺陷的个体发展成肺气肿，其严重性随着时间增加(Laurrell,C.B.；Erikkson,SScand.J.Clin.Invest.196315,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，导致肺形态学的破坏，肺中气道的肺泡附着(attachment)的弹性丧失和破坏(肺气肿)，同时增加微血管渗透性和粘液分泌过多(慢性支气管炎)。到目前为止，本领域已经需要公开几种人嗜中性粒细胞抑制剂。具体地，WO2011/110858、WO2011/110859和WO2014/009425描述了一些具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物及其在治疗中的用途。尽管如上面所记载到目前为止已经公开了几种HNE抑制剂，仍然需要其它HNE抑制剂。具体地，仍然需要对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂。还特别有利的是，鉴别具有高效能的其它HNE抑制剂，且其可以有利地开发为吸入或口服治疗剂。本专利技术通过提供本专利技术的化合物解决了上述需要。
技术实现思路
本专利技术提供了新的HNE抑制剂，其可用于治疗HNE活性在其中起作用的疾病或病症。具体实施方式本专利技术提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中A是-CH或-N-；B是-CH或-N-；D是-CH或-N-；X是-CH或-N-；R3是-CF3、CHF2或卤素(halogen)；W是5或6元杂芳基环，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代(halo)、-CF3和-SO2(C1-C4)烷基；R1是H或选自下述基团：-C(O)R4、-(CH2)t-(CHR6)n-R4、-(CH2)t-(CHR6)nS(O2)-NR4R5、-S(O2)-R4、-(CH2)t-(CHR6)n-C(O)-NR4R5、-(CH2)t-(CHR6)n-C(O)O-R4；R4是H或选自下述基团：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-NR7R8、-(C2-C6)烷基-N+R7R8R9、-(C2-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烷基-S(O2)(C1-C4)烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-(C3-C8)环烷基、-(CH2)t-(C3-C8)杂环烷基和-(CH2)t-杂芳基，所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代、-CF3和-SO2(C1-C4)烷基；n是0或选自1、2或3的整数；t是0或选自1、2或3的整数；R5是H或-(C1-C6)烷基；R6是H、-(C1-C6)烷基、-CF3或-CHF2；R7是H或-(C1-C6)烷基；R8是H或-(C1-C6)烷基；R9是H或-(C1-C6)烷基；其中可替换地，R4和R5与它们所连接的氮原子一起可以形成(C3-C8)杂环烷基或杂芳基环系，所述环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代、-CF3和-SO2(C1-C4)烷基，其中所述(C3-C8)杂环烷基或杂芳基环系的杂原子最多为3个(maxiumthree)且选自-N、-NH、-O、-S-和-SO2；R2是H或选自下述基团：-SMe、-S(O)R7、-S(O2)R7和卤素。本专利技术的化合物可以用于治疗或预防涉及HNE的疾病，例如COPD、支气管扩张、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、ARDS、肺气肿、吸烟诱发的气肿(smoking-inducedemphysema)和CF。本专利技术的其它方面为：(i)包含本专利技术的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；和(ii)本专利技术的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及HNE的疾病或病症。除非另外指出，应用于任何部分的术语“取代”是指被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代(包括氟、溴和氯)、-CF3和-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.15 EP 14198044.11.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中A是-CH或-N-；B是-CH或-N-；D是-CH或-N-；X是-CH或-N-；R3是-CF3、CHF2或卤素；W是5或6元杂芳基环，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代、-CF3和-SO2(C1-C4)烷基；R1是H或选自下述基团：-C(O)R4、-(CH2)t-(CHR6)n-R4、-(CH2)t-(CHR6)nS(O2)-NR4R5、-S(O2)-R4、-(CH2)t-(CHR6)n-C(O)-NR4R5、-(CH2)t-(CHR6)n-C(O)O-R4；R4是H或选自下述基团：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烷基-NR7R8、-(C2-C6)烷基-N+R7R8R9、-(C2-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烷基-S(O2)(C1-C4)烷基、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-(C3-C8)环烷基、-(CH2)t-(C3-C8)杂环烷基和-(CH2)t-杂芳基，所述基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代、-CF3和-SO2(C1-C4)烷基；n是0或选自1、2或3的整数；t是0或选自1、2或3的整数；R5是H或-(C1-C6)烷基；R6是H、-(C1-C6)烷基、-CF3或-CHF2；R7是H或-(C1-C6)烷基；R8是H或-(C1-C6)烷基；R9是H或-(C1-C6)烷基；其中可替换地，R4和R5与它们所连接的氮原子一起可以形成(C3-C8)杂环烷基环系或杂芳基环系，所述环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-(C3-C8)环烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代、-CF3和-SO2(C1-C4)烷基，其中所述(C3-C8)杂环烷基环系或杂芳基环系的杂原子最多为3个且选自-N、-NH、-O、-S-和-SO2；R2是H或选自下述基团：-SMe、-S(O)R7、-S(O2)R7和卤素。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A、B、D和X是-CH。3.根据任意前述权利要求所述的化合物，其中W选自吡唑基、咪唑基和噻唑基。4.根据任意前述权利要求所述的化合物，其中R3是-CF3。5.根据任意前述权利要求所述的化合物，其中R2是H或选自下述基团：卤素和-S(O2)R7，其中R7是-(C1-C6)烷基。6.根据任意前述权利要求所述的化合物，其中，R1是-(CH2)t-(CHR6)n-C(O)-NR4R5，其中R4是H或选自下述基团：-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-O(C1-C6)烷基、-(C1-C3)烷基氨基、-SO2(C1-C4)烷基和-OH，或R4选自下述基团：-(CH2)t-(C3-C8)环烷基、-(CH2)t-(C3-C8)杂环烷基、-(C2-C6)烷基-NR7R8、-(CH2)t-芳基、-(CH2)t-杂芳基和-(C2-C6)烷基-N+R7R8R9，所述基团任选地被一个或多个-(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C4)烷基取代；R5是H或-(C1-C6)烷基；或其中可替换地，R4和R5与它们所连接的氮原子一起可以形成(C3-C8)杂环烷基环系或杂芳基环系，所述环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH和(C1-C3)烷基，其中所述(C3-C8)杂环烷基环系或杂芳基环系的杂原子最多为3个且选自-N、-NH、-O、-S-和-SO2；R6是H、-(C1-C6)烷基、-CF3或-CHF2；R7是H或-(C1-C6)烷基；R8是H或-(C1-C6)烷基；t是0或选自1、2或3的整数；n是0或选自1、2或3的整数。7.根据权利要求1-5所述的化合物，其中R1是-(CH2)t-(CHR6)n-C(O)O-R4，其中R4是H或-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-CN、-NO2、-O(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C3)烷基、卤代和-CF3；R6是H、-(C1-C6)烷基、-CF3或-CHF2；t是0或选自1、2或3的整数；n是0或选自1、2或3的整数。8.根据权利要求1-5所述的化合物，其中R1是-(CH2)t-(CHR6)nS(O2)-NR4R5，其中R4是H或选自下述基团：-(C1-C6)烷基和-(C3-C8)环烷基；R5是H或-(C1-C6)烷基；t是0或选自1、2或3的整数；n是0或选自1、2或3的整数。9.根据权利要求1-5所述的化合物，其中R1是-S(O2)-R4，R4是H或选自下述基团：-(CH2)t-(C3-C8)环烷基和-(C1-C6)烷基；t是0或选自1、2或3的整数。10.如在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，所述化合物选自：4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈；4-(5-{5-甲基-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈；4-(5-{3,5-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酸乙酯；4-(5-{3-乙酰基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-羟丙基)-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；4-(5-{3-丁酰基-5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-N-(四氢呋喃-3-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-甲酸甲酯；4-(5-{5-甲基-2-氧代-3-戊酰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈；{5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基}乙酸叔丁酯；5-[1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿尔马尼，C·卡帕尔迪，J·M·萨顿，R·A·希尔德，A·里齐，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT