使用其E,Z‑异构体混合物和中间体得到(Z)‑5‑环基氧基‑2‑[(E)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺的立体选择性方法技术

本发明专利技术涉及一种由4‑取代的5‑甲氧亚氨基‑2H‑吡喃‑6‑酮类制备中间体(Z,2E)‑5‑羟基‑2‑甲氧亚氨基‑N‑甲基戊‑3‑烯酰胺类的方法以及将其加工以例如得到(Z)‑5‑环基氧基‑2‑[(E)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺。本发明专利技术还涉及一种制备4‑取代的5‑亚氨基‑2H‑吡喃‑6‑酮类的方法以及制备杀真菌的(Z)‑5‑环基氧基‑2‑[(E)‑甲氧亚氨基]‑3‑甲基戊‑3‑烯酸甲基酰胺的新型中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用其E,Z-异构体混合物和中间体得到(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺的立体选择性方法本专利技术涉及一种由4-取代的5-甲氧亚氨基-2H-吡喃-6-酮类制备中间体(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N-甲基戊-3-烯酰胺类的方法以及将其加工以例如得到(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺。本专利技术还涉及一种制备4-取代的5-亚氨基-2H-吡喃-6-酮类的方法以及制备杀真菌的(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺的新型中间体。由WO2013/092224已知(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺作为杀真菌剂。该类(Z)-5-环基氧基-2-[(E)-甲氧亚氨基]-3-甲基戊-3-烯酸甲基酰胺利用取代的醛类和二烷氧基磷酰基化合物使用Wittig-Horner反应的制备描述于上述参考文献中(也见TetrahedronLett.29，3361，1988)：该反应产生显著量(80％，见WO2013/092224中的实施例4b)的不希望的基于C＝C双键的E-异构体，其必须通过本领域已知的提纯(例如层析、蒸馏、结晶等)除去。此外，WO2013/092224中实施例4b的该反应要求使用相应二烷基磷酰基化合物的基于N＝O双键的特定2Z-异构体而得到相应的2E-异构体产物：内酯4-甲基-2,5-二氢吡喃-6-酮与N-二甲基羟胺盐酸盐和三甲基铝在己烷中反应得到相应开环Weinreb酰胺已经公开于Eur.J.Org.Chem.5(1999)，1011-131。因此，本专利技术的目的是要克服已知方法的缺点且提供一种经由使用前体化合物的E,Z-异构体混合物高度立体选择性合成新型(Z,2E)-5-羟基-2-甲氧亚氨基-N-甲基戊-3-烯酰胺中间体的改进的、更经济且生产装置友好的方法。惊人地发现式I的开链化合物可以由式II的环状化合物开始以立体选择性方式得到：因为肟基的双键几何形状呈E-构型，这意味着-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)且C＝C双键的双键几何形状呈Z-构型，这意味着-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)。因此，本专利技术涉及一种制备式I化合物的方法：其中R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；Y为氢、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或苄基，其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)；该方法包括：使式II化合物与式III化合物优选在溶剂存在下反应：其中R如上所定义；其中Y如上所定义。优选上述反应提供至少9:1的立体选择性(化合物I的所需(Z,2E)-异构体相对于化合物I的相应(E,2E)-、(E,2Z)-和(Z,2Z)-异构体的总和的比例)；更优选提供至少95:5的立体选择性比。该反应可以在宽温度范围内，通常在-20℃至150℃下进行。实用的温度范围为15-85℃。优选的温度范围为20-70℃；甚至更优选40-70℃。该反应可以在通常为0.3-3atm，优选0.5-2atm的压力范围内，尤其是在环境压力(0.8-1.5atm)下进行。合适的溶剂是脂族烃；芳族烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃如氯苯、二氯苯；醚如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、茴香醚和四氢呋喃(THF)；腈如乙腈和丙腈；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及还有二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮(NEP)、乙酸乙酯和水。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选THF和MTBE，甚至更优选THF或MTBE与水的混合物。在加入化合物III之后的反应持续时间并不特别受限且通常为5分钟至24小时，优选30分钟至10小时。根据所述方法的一个实施方案，使用式II化合物的E/Z-异构体混合物，更优选所述混合物包含0.1:1-10:1，甚至更优选0.5:1-2:1的E/Z-异构体比。根据另一实施方案，使用式II化合物的E-异构体。根据另一实施方案，使用式II化合物的Z-异构体。后处理所得反应混合物并且可以以常规方式，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂，或者通过这些措施的组合分离化合物I。进一步的提纯例如可以通过结晶、蒸馏或层析进行。胺化合物III(CH3-NH-Y)由文献已知或者可市购。除非另有定义，本文所用通用术语具有下列含义：术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-C4卤代烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可以被如上所述的卤原子替代：尤其是C1-C2卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或1,1,1-三氟丙-2-基。术语“化合物I”、“化合物II”、“化合物III”和化合物“IV”分别涉及式I、II、III和IV化合物；对于所有本文所用其他式也如此。在式I、II、IV、V、VI、VII、VIIb和VIII化合物中，R优选为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，更优选C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，尤其是甲基。根据另一实施方案，R为C1-C2卤代烷基，尤其是CF3。根据另一实施方案，式I、III、IV和VI化合物中的Y为烯丙基(丙-2-烯基)、苄基、甲氧基或氢。根据另一实施方案，式I、III、IV和VI化合物中的Y为氢。化合物I的羟基可以转化成离去基团如卤素、任选被取代的烷基磺酰氧基或任选被取代的芳基磺酰氧基而产生化合物IV：LG所代表的例如包括氯、溴和碘，优选氯和溴。LG所代表的任选被取代的烷基磺酰氧基例如包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等，优选甲磺酰氧基。LG所代表的任选被取代的烷基磺酰氧基优选为C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代。甚至更优选C1-C6烷基磺酰氧基中的C1-C6烷基结构部分选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 EP 14188508.7;2015.04.24 EP 15165054.61.一种制备式I化合物的方法：其中R为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基；Y为氢、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基或苄基，以及其中-CH2-OH基团和-C(＝NOCH3)C(＝O)NYCH3基团在示为3号和4号的碳原子之间的C＝C双键的相同侧上(Z-构型)，以及其中-OCH3基团和-C(＝O)NYCH3基团在示为2号的碳原子和相邻氮原子之间的C＝N双键的相对侧上(E-构型)；该方法包括：使式II化合物与式III化合物反应：其中R如上所定义；其中Y如上所定义。2.如权利要求1所要求的方法，其中使用式II化合物的E/Z-异构体的混合物，其中所述混合物包含0.1:1-10:1的E/Z-异构体比例。3.如权利要求1或2所要求的方法，其中R为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。4.如权利要求3所要求的方法，其中R为甲基或CF3。5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中Y为烯丙基(丙-2-烯基)、苄基、甲氧基或氢。6.如权利要求5所要求的方法，其中Y为氢。7.如权利要求1-6中任一项所要求的方法，额外包括用卤化剂—其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代的C1-C6烷基磺酰氧基卤化物或其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代的苯基磺酰卤处理化合物I，得到式IV化合物：其中LG为选自如下的离去基团：卤素，C1-C6烷基磺酰氧基，其中烷基未被取代或者被1、2、3、4或5个卤素取代基取代，以及苯基磺酰氧基，其中苯基未被取代或者被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和环丙基的取代基取代；R如权利要求1、3或4所定义；以及Y如权利要求1、5或6所定义。8.如权利要求7所要求的方法，其中LG为卤素且所述卤化剂为亚硫酰卤或磷酰卤。9.如权利要求7或8所要求的方法，额外包括用式V的羟基化合物处理化合物IV：R3-OHV，其中R3为苯基或3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基，其中该杂环基的环成员原子除了碳原子外包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；其中环状基团R3可以带有1、2、3、4个或至多最大可能数目的相互独立地选自如下的相同或不同基团Rb：可以与任何其他Rb相同或不同的Rb为氨基、卤素、羟基、氧代、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6链烯氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、苯基、萘基或除了碳原子外含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-10员饱和、部分不饱和或芳族单环或双环杂环基；并且其中上述苯基和杂环基Rb经由直接键、氧或硫原子连接，以及与环状基团R3的相邻环成员原子键合的两个基团Rb可以与所述环成员原子一起形成可以为碳环或杂环的5、6或7员饱和、部分不饱和或芳族稠合环，其中该杂环的环成员原子除了碳原子外包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，以及其中脂族或环状基团Rb本身可以带有1、2、3个或至多最大可能数目的相同或不同基团Rc：可以与任何其他Rc相同或不同的Rc为卤素、羟基、硝基、CN、羧基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C8炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6链烯氧亚氨基-C1-C4烷基、C2-C6炔氧亚氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧亚氨基-、C2-C6链烯氧亚氨基-、C2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·格拉梅诺斯，A·埃斯克里巴诺奎斯塔，I·R·克雷格，J·莱茵海默，C·温特，M·拉克，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE