共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂制造技术

本申请公开了一种具有式(A)所示结构的大环化合物，其中R1和R2各自独立地为(i)含有0‑4个杂原子的5‑6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0‑6个杂原子的8‑10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。每个R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代。Z1代表共价键、原子，或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P或S。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2014年10月13日提交的美国临时申请62/063,176和2015年1月16日提交的美国临时申请62/104,274的权益，其全部内容在此参考并入。专利技术背景本专利技术涉及：(i)化学化合物，所述化学化合物通常可用作药物活性剂，特别是用作共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂；(ii)包含这些ATR蛋白激酶抑制剂中的一种或多种的药物组合物；(iii)用于化学合成所述ATR蛋白激酶抑制剂的方法；和(iv)使用所述ATR蛋白激酶抑制剂治疗各种生物学疾病(包括癌症)的方法。专利技术简述一方面，本专利技术提供了一种具有式(A)所示结构的大环化合物：其中R1和R2各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；每个R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代；Z1代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P和S；或者Z1代表(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；Z2代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子选自N、O、P或S；v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子；当v具有1的值时，L是共价连接至T的连接基团，或者当v具有0的值时，L共价连接至R1；其中当Z2是原子或者包括原子组的官能团时，L共价连接至Z2，或者当Z2是共价键时，L共价连接至R2；以及R3、R4和R5各自可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，R1和R2各自独立地选自苯基、吡啶基和异恶唑基。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，Z1和Z2各自独立地选自—SO—、—SO2—、—S(＝O)N(R6)—、—S(＝O)C(R7)(R6)—、—S(＝O)2N(R6)—、—S(＝O)2C(R7)(R6)—、—C(＝O)—、—C(＝O)N(R6)—、—C(＝O)C(R7)(R6)—、—C(S)C(R7)(R6)—和—C(S)N(R6)—，其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；并且当所述大环化合物的结构中具有多个R6或R7时，R6或R7的每个情况可与R6或R7的另一情况相同或不同。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，Z1各自是—C(＝O)N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，Z2是—S(＝O)2N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，Z2是—S(＝O)2N(R6)—，并且Z1是—C(＝O)N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，R1和R2各自是苯基；Z2是—S(＝O)2N(R6)—且Z1是—C(＝O)N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，Z1选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个原子的主链。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，L—(T)v代表具有至少2个原子且最多25个原子的主链，其中L、T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少3个原子的脂族主链。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，L—(T)v代表具有至少3个碳原子且最多25个碳原子的脂族主链，其中L、T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个原子的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P。在本专利技术的大环化合物的至少一个实施方案中，L代表具有至少2个碳原子的脂族主链，其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次，所述杂原子独立地选自O、S、N和P，并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子的主链，其中T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含根据本专利技术的大环化合物。在所述药物组合物的至少一个实施方案中，所述大环化合物是ATR蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在至少一个实施方案中，本专利技术的药物组合物包含药学上可接受的载体。在所述药物组合物的至少一个实施方案中，所述药物组合物包含有效量的所述ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶。另一方面，本专利技术提供了一种治疗方法，其包括向需要所述治疗的患者施用ATR蛋白激酶抑制剂，所述ATR蛋白激酶抑制剂包含根据本专利技术的大环化合物。在本专利技术的治疗方法的至少一个实施方案中，向所述患者施用有效量的所述ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶。在本专利技术的治疗方法的至少一个实施方案中，用根据本专利技术的化合物抑制ATR蛋白激酶会在所述患者中预防和/或治疗癌症。在本专利技术的治疗方法的至少一个实施方案中，所述患者具有选自下组的癌症：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、中枢神经系统癌症和白血病淋巴瘤。附图简述当结合示例性实施方案的附图进行阅读时，将更好地理解以上概述以及以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(A)所示结构的大环化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.13 US 62/063,176;2015.01.16 US 62/104,2741.一种具有式(A)所示结构的大环化合物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；其中R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代；Z1代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、P或S；或者Z1代表(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫；Z2代表共价键、原子或者包括原子组的官能团，其中所述原子组包括至少一个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O、P或S；v是具有1或0的值的整数；T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子；当v具有1的值时，L是共价连接至T的连接基团，或者当v具有0的值时，L共价连接至R1；其中当Z2是原子或者包括原子组的官能团时，L共价连接至Z2，或者当Z2是共价键时，L共价连接至R2；以及R3、R4和R5各自可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。2.根据权利要求1所述的大环化合物，其中R1和R2各自选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。3.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z1选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。4.根据权利要求1所述的大环化合物，其中R1和R2各自独立地选自苯基、吡啶基和异恶唑基。5.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z1和Z2各自独立地选自—SO—、—SO2—、—S(＝O)N(R6)—、—S(＝O)C(R7)(R6)—、—S(＝O)2N(R6)—、—S(＝O)2C(R7)(R6)—、—C(＝O)—、—C(＝O)N(R6)—、—C(＝O)C(R7)(R6)—、—C(S)C(R7)(R6)—和—C(S)N(R6)—，其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，并且任选地被取代基取代；当所述大环化合物的结构中具有多个R6或R7时，R6或R7的每个情况可与R6或R7的另一情况相同或不同。6.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z1各自是—C(＝O)N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。7.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z2各自是—S(＝O)2N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。8.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z2是—S(＝O)2N(R6)—，并且Z1是—C(＝O)N(R6)—，其中R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。9.根据权利要求1所述的大环化合物，其中R1和R2各自是苯基；Z2是—S(＝O)2N(R6)—，并且Z1是—C(＝O)N(R6)—，其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。10.根据权利要求1所述的大环化合物，其中Z1各自选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。11.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·J·布雷斯林，O·吉拉德，
申请(专利权)人：阿特林制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US