具有A2A拮抗剂性质的氨基吡嗪化合物制造技术

本申请公开了式A和式A‑1化合物或其盐，以及包含那些化合物或其盐的药物制剂(药物组合物)；其中“R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有A2A拮抗剂性质的氨基吡嗪化合物专利技术背景腺苷已知为多种生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平上，腺苷为强的血管舒张剂和心脏抑制剂(cardiacdepressor)。在中枢神经系统中，腺苷诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。在呼吸系统中，腺苷诱导支气管收缩。在肾脏水平上，其发挥双相作用，在低浓度诱导血管收缩而在高剂量诱导血管舒张。腺苷作为对脂肪细胞的脂解抑制剂和对血小板的抗凝集剂起作用。腺苷作用通过与不同膜特异性受体的相互作用来介导，所述受体属于与G蛋白偶联的受体家族。生物化学和药理学研究，以及分子生物学的进展，已经使得能够识别至少四种亚型的腺苷受体：A1、A2A、A2b和A3。A1和A3具有高亲和力，抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2A和A2b具有低亲和力，刺激所述酶的活性。作为拮抗剂能够与A1、A2A、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物也已被识别。A2A受体的选择性拮抗剂由于其降低的副作用的水平而具有药理学意义。在中枢神经系统中，A2A拮抗剂可具有抗抑郁性质并刺激认知功能。此外，数据已经显示A2A受体以高密度存在于已知在控制运动中重要的基底神经节中。因此，A2A拮抗剂可改善由于神经变性疾病例如帕金森病、老年性痴呆例如阿尔茨海默病以及器质性原因的精神病引起的运动障碍(motorimpairment)。已发现一些黄嘌呤相关化合物为A1受体选择性拮抗剂，并且黄嘌呤和非黄嘌呤化合物在改变A2A对A1选择性程度时具有高A2A亲和力。先前例如在PCT国际申请公开WO95/01356、US5,565,460、WO97/05138和WO98/52568中已经公开了在7位具有不同取代的三唑并-嘧啶腺苷A2A受体拮抗剂。帕金森病的特征在于黑质纹状体多巴胺能途径的进行性变性。后续纹状体多巴胺水平的降低造成在罹患疾病的那些患者中已证明的与帕金森病有关的运动症状，例如，精细运动控制的丧失或运动障碍。目前用于缓解与帕金森病有关的运动症状的方法试图在突触前末端例如通过给予直接经刺激突触后D2受体的L-多巴替代多巴胺，或者例如通过给予B型单胺氧化酶(MAO-B)或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制代谢。长期使用上述疗法常伴有不良事件。例如，使用L-多巴的长期疗法(目前护理的标准)常伴有不良事件(例如运动并发症)，例如，“消失(wearing-off)”、“随机开-关”波动(oscillation)或运动障碍(dyskinesia)。这些由给予用于应对帕金森病的疗法引起的运动并发症常随着继续治疗而进行性地变得更加严重。如上文所提及，A2A受体以高密度存在于基底神经节中且已知在控制精细运动动作中是重要的。高选择性A2A拮抗剂已经证明它们在减轻与神经变性疾病有关的运动症状中的功效。因此，据信作为A2A受体拮抗剂的化合物用于缓解与帕金森病有关的运动症状。例如，Neustadtetal.的美国专利6,630,475(’475专利)描述了式PI化合物的制备：在’475专利实施例方案1至5以及制备方案1至4中，显示了制备式PI化合物的一般方法。所述’475专利还描述了可将式I化合物制成可用于治疗帕金森病的药用盐。A2A受体拮抗剂在中枢神经系统疾病(具体为帕金森病)的潜在治疗和包含所述化合物的药物组合物中的用途提高了对于有效的、适度亲脂性的A2A受体的脑渗透抑制剂的需求。上述化合物将会扩展化合物库，所述化合物据信具有治疗中枢神经系统病症的价值，具体地为治疗或应对上述疾病(例如，但不限于帕金森病)的进展。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供了认为具有作为A2A-受体拮抗剂效用的一种或多种化合物或其药用盐，所述化合物具有式A结构：式A化合物：或其盐，其中：“Het”是下式的部分：其中“Ra1”和“Ra2”每次出现时独立地为：(a)-H；或(b)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)卤素，优选–F；或(ii)低级烷氧基；(A)R1或R2中的一个是低级烷基或–H而另一个是：(a)具有多达10个碳原子的直链、支链、单环或二环烷基部分，其任选取代有一个或多个独立地为以下的取代基：(i)卤素，优选–F；(ii)–NR1gR2g，其中R1g和R2g独立地为：(aii)–H；或(bii)低级烷基；(iii)–CN；(iv)–OH；(v)单环或多环杂芳基，其包含至少两个碳原子和多达3个独立地为N、O或S的杂原子，且其任选取代有：(ai)低级烷基，该部分任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(aii)卤素，其在一些实施方案中优选为-F；(bii)低级烷氧基；(cii)–OH；(bi)–NR1gR2g，其中R1g和R2g独立地为：(aii)–H；或(bii)低级烷基；(ci)低级烷氧基，其在其烷基部分任选取代有卤素，且当未取代时，在一些实施方案中所述低级烷氧基部分优选为甲氧基；且当经卤素取代时，在一些实施方案中所述卤素取代基优选为-F；(di)卤素，其在一些实施方案中优选为-F，或-Cl；(ei)–OH；(fi)杂芳基；(gi)杂环烷基，其任选取代有一个或多个卤素原子，且当经卤素取代时，优选所述卤素是–F；并且其中，若所述杂芳基在所述环中包含单一氮杂原子，则任选地所述环氮以N-氧化物氧化形式存在；(vi)杂芳基酮，其任选取代有一个或多个独立地为低级烷基的部分，所述低级烷基取代基任选为氟取代的；(vii)杂芳基芳基稠合部分，其任选取代有一个或多个低级烷基部分，所述低级烷基部分任选取代有氟；(viii)芳基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(ai)低级烷基，其任选取代有卤素，且在一些实施方案中当存在时，所述任选的卤素取代基优选为–F；(bi)卤素，且在一些实施方案中当存在时，所述卤素取代基优选为–Cl或–F；(ci)–OH；(di)任选经卤素取代的低级烷氧基，且在一些实施方案中所述低级烷氧基取代基优选为H3C-O-或F3C-O-；或(ei)–N(Ra8)2，其中“Ra8”独立地为–H或低级烷基；(ix)芳基杂芳基稠合部分，其任选取代有一个或多个为低级烷基的部分；(x)环烷基杂芳基稠合部分；(xi)具有多达6个碳原子的直链、支链或环状烷基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(ai)–CN；(bi)低级烷氧基；或(ci)卤素；(xii)式“–C(O)-Ra12”部分，其中“Ra12”是以下部分：(ai)低级烷基；(bi)低级烷氧基；(ci)杂芳基；或(di)芳基，且其中所述“Ra12”部分任选取代有一个或多个卤素部分，且当所述“Ra12”部分上存在一个或多个卤素部分时，在一些实施方案中所述卤素优选为-F；(xiii)式“–O-Ra13”部分，其中“Ra13”是低级烷基或芳基；(xiv)–OH；(xv)杂芳基-杂环烷基稠合部分；(b)杂芳基环烷基稠合部分，其任选取代有：(i)–OH；或(ii)卤素，且在一些实施方案中当存在时，所述任选的卤素取代基优选为–F或-Cl；(c)杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(i)–F；或(ii)杂芳基；(d)下式化合物：其中“Rd1”是–H或低级烷基，且其中“Xd1”或“Xd2”中的一个是–CH2-而另一个是–C(＝O)-；(e)芳基杂环烷基稠合部分；(f)杂环烷基芳基稠合部分，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.18 US 62/081,2621.具有式A结构的化合物或其药用盐：其中：“Het”是下式的部分：其中“Ra1”和“Ra2”每次出现时独立地为：(a)-H；或(b)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)卤素；或(ii)低级烷氧基；(A)R1或R2中的一个是低级烷基或–H而另一个是：(a)具有多达10个碳原子的直链、支链、单环或二环烷基部分，其任选取代有一个或多个独立地为以下的取代基：(i)卤素；(ii)–NR1gR2g，其中R1g和R2g独立地为：(ai)–H；或(bi)低级烷基；(iii)–CN；(iv)–OH；(v)单环或多环杂芳基，其包含至少两个碳原子和多达3个独立地为N、O或S的杂原子，且其任选取代有：(ai)低级烷基，该部分任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(aii)卤素；(bii)低级烷氧基；或(cii)-OH(bi)–NR1gR2g，其中R1g和R2g独立地为：(aii)–H；或(bii)低级烷基；(ci)低级烷氧基，其在其烷基部分任选取代有卤素；(di)卤素；(ei)–OH；(fi)杂芳基；(gi)杂环烷基，其任选取代有一个或多个卤素原子；并且其中，若所述杂芳基在所述环中包含单一氮杂原子，则任选地所述环氮以N-氧化物氧化形式存在；(vi)杂芳基酮，其任选取代有一个或多个独立地为低级烷基的部分，该低级烷基取代基任选为氟取代的；(vii)杂芳基芳基稠合部分，其任选取代有一个或多个低级烷基部分，该低级烷基部分任选取代有氟；(viii)芳基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(ai)低级烷基，其任选取代有卤素；(bi)卤素；(ci)–OH；(di)任选卤素取代的低级烷氧基；或(ei)–N(Ra8)2，其中“Ra8”独立地为–H或低级烷基；(ix)芳基杂芳基稠合部分，其任选取代有一个或多个为低级烷基的部分；(x)环烷基杂芳基稠合部分；(xi)具有多达6个碳原子的直链、支链或环状烷基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(ai)–CN；(bi)低级烷氧基；或(ci)卤素；(xii)式“–C(O)-Ra12”部分，其中“Ra12”是以下部分：(ai)低级烷基；(bi)低级烷氧基；(ci)杂芳基；或(di)芳基，且其中所述“Ra12”部分任选取代有一个或多个卤素部分；(xiii)式“–O-Ra13”部分，其中“Ra13”是低级烷基或芳基；(xiv)–OH；(xv)杂芳基-杂环烷基稠合部分；(b)杂芳基环烷基稠合部分，其任选取代有：(i)–OH；或(ii)卤素；(c)杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(i)–F；或(ii)杂芳基；(d)下式化合物：其中“Rd1”是–H或低级烷基，且其中“Xd1”或“Xd2”中的一个是–CH2-而另一个是–C(＝O)-；(e)芳基杂环烷基稠合部分；(f)杂环烷基芳基稠合部分，其任选取代有–OH或卤素；(g)杂芳基杂环烷基稠合部分，其任选取代有–OH或卤素；(h)芳基环烷基稠合部分，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(i)–OH；(ii)–CN；(iii)卤素；或(iv)低级烷氧基；(B)R1和R2一起为式–[(CRB1RB2)2)n]-部分，其中“n”是3-6的整数，且“RB1”和“RB2”每次出现时独立地为：(a)低级烷基；(b)氢；(c)芳基；或(d)卤素，从而与它们键合的氮形成杂环烷基部分；或(C)R1和R2一起形成芳基杂环烷基稠合部分，其在一些实施方案中优选为6-N-键合的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶；且“R3”是：(a)–CN；(b)卤素，优选–Cl；(c)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)-OH；或(ii)卤素。2.具有式A-1的化合物或其药用盐：其中：RA-1是低级烷基；“Het”是下式的部分：其中“Ra1”和“Ra2”每次出现时独立地为：(a)-H；或(b)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)卤素；或(ii)低级烷氧基；且“R3”是：(a)–CN；(b)卤素，优选–Cl；(c)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)-OH；或(ii)卤素。3.式A化合物或其药用盐，其中“Het”是：其中“Ra1”和“Ra2”每次出现时独立地为：(a)-H；或(b)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)卤素；或(ii)低级烷氧基。4.式A化合物或其药用盐，其中“Het”是：其中“Ra1”和“Ra2”每次出现时独立地为：(a)-H；或(b)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)卤素；或(ii)低级烷氧基，且X1是[-CH＝]或[-N＝]。5.化合物，其为：3-氨基-6-甲基-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-环丙基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2,6-二氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(异噁唑-5-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(异喹啉-8-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(异喹啉-3-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(3-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(喹啉-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-[(3,3-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；3-氨基-N-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[5-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1,3-噁唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(异噻唑-5-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-氯吡啶-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(4-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(5-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[4,6-二(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(2-羟基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-氮杂环丁-1-基-2-氧代乙基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(嘧啶-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[2,6-二(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(嘧啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[6-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(3-甲基-2,2'-联吡啶-6-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[3-甲基-6-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[6-(2-乙氧基乙基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1-氰基环丁基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1-吡啶-2-基丙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(1H-吲哚-7-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-基-甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(环丙基甲基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1-吡啶-2-基丙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N,6-二甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(1-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(3,3-二氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-哌啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-(5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1-环丁基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(环丙基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(5-氟-2-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-3-[(2-苯基氮杂环丁-1-基)羰基]吡嗪-2-胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[4-(1-甲基乙基)苄基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-环丙基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-(2,4,6-三甲基苄基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-乙基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3R)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-[(2-噻吩-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；3-(5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；3-(5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；3-氨基-N-(2-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-羟基-5-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3S)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(3-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(1,4,5,6,7,8-六氢环庚并[c]吡唑-3-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-乙基-4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1R,2S)-2-(甲氧基甲基)环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-氟吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-乙氧基-6-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(5-甲基嘧啶-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(异喹啉-1-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-乙基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-环丙基-4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-N-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-环丙基-吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2-氟-6-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(3-乙基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-甲基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)乙基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2,2-二氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-(2,2-二氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-氨基-6-甲基-N-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·匡，P·廷，A·阿里，H·吴，M·柏林，A·斯坦福德，H·王，周罡，D·金姆，Q·邓，YH·林，Y·于，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US