减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物。在具体实施方式中，本公开提供一种方法，所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗量的焦磷酸盐递送至腹膜透析患者。

Methods and compositions for reducing or preventing vascular calcification during peritoneal dialysis treatment

The present invention provides methods and compositions for reducing or preventing vascular calcification during peritoneal dialysis treatment. In one embodiment, the present invention provides a method, the method includes administering to the patient during peritoneal dialysis treatment included in the range between about 30 M and 400 M a therapeutically effective amount of pyrophosphate in dialysis solution. Preparing dialysis solutions according to the dosage range required for protection in this disclosure allows delivery of the therapeutic amount of pyrophosphate to peritoneal dialysis patients.

【技术实现步骤摘要】
减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物本申请为国际申请PCT/US2011/033571于2012年10月23日进入中国国家阶段、申请号为201180020505.9、专利技术名称为“减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物”的分案申请。
本公开总体涉及医学治疗。更具体地说，本公开涉及用于与腹膜透析治疗和焦磷酸盐水平不足替代治疗联合减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化的进展的方法和组合物。
技术介绍
由于疾病、损伤或其他原因，人的肾脏系统可能会衰竭。在任何原因的肾衰竭中，都有若干生理紊乱。水、矿物质的平衡和每日代谢负荷的排泄在肾衰竭中不再是可能的。在肾衰竭期间，氮代谢的毒性终产物(例如尿素、肌酸酐、尿酸等)可以蓄积在血液和组织中。肾衰竭和肾功能降低已经用透析来治疗。透析从身体中去除本应通过功能正常的肾去除的废物、毒素和多余的水。代替肾功能的透析治疗对许多人来说是至关重要的，因为这种治疗是挽救生命的。肾衰的人没有最低限度的肾过滤功能的替代的话，将不能继续存活。过去的研究已经显示，终末期肾病(“ESRD”)患者缺乏焦磷酸盐。焦磷酸盐可能有助于防止软组织钙化，并且焦磷酸盐缺乏可能是血管钙化和钙化防御中的危险因素。然而，尚未明确证明或积极推行外源递送的焦磷酸盐作为治疗或预防的潜在用途，或者真正证实它在防止体内血管钙化中的作用。焦磷酸盐的稳定性使得口服递送该分子不是优选的，因为通过这种给药途径的生物利用度低。已经研究过皮下注射焦磷酸盐，但是发生皮肤坏死使得这种给药途径不是优选的。已经研究过化学上更稳定的焦磷酸盐类似物双膦酸盐用于治疗血管钙化。因为它们的主要消除途径是通过肾脏，并且它们是相当稳定的化合物，因此双膦酸盐可以在肾功能受损或没有肾功能的患者中蓄积到毒性水平。虽然许多这样的类似物目前被用来治疗骨质疏松症，但它们在终末期肾病中的应用是禁忌的，因为患者不能排泄所述药物，并且与焦磷酸盐不同，它们不能被普遍存在的循环焦磷酸盐降解酶例如碱性磷酸酶分解。它们的蓄积被认为导致骨软化，从而降低了它们的适用性。
技术实现思路
本公开涉及减少、防止患者内的血管钙化或者降低血管钙化进展的方法和组合物。在一般的实施方式中，所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗有效量的焦磷酸盐递送至腹膜透析治疗患者。所述治疗有效量的焦磷酸盐足以被保留在患者身体中，以减少、防止血管钙化或者降低血管钙化的进展，而且对患者没有不良影响。腹膜透析治疗可以是例如自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析或持续流动腹膜透析。在所述方法的实施方式中，透析溶液中的焦磷酸盐范围在约30μM和约300μM之间。该透析溶液可以是单个溶液、后续稀释的浓缩液、或多部分透析产品的形式。所述焦磷酸盐可以是焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。在所述方法的实施方式中，透析溶液包含一种或多种透析组分，所述透析组分包括渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以是碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。在可选的实施方式中，焦磷酸盐的范围在约30μM和约300μM之间。所述透析溶液可以是单个溶液、浓缩液或多部分透析产品的形式。所述焦磷酸盐可以是焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。在所述透析溶液的实施方式中，该溶液还包含一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以是碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。在所述透析溶液的实施方式中，该透析溶液可以是分开封装的至少两个透析部分的形式，并且所述焦磷酸盐与至少一个透析部分一起存在并与所述透析部分一起灭菌。在可选的实施方式中，本公开提供了多部分透析产品，其包括具有浓缩焦磷酸盐溶液和/或焦磷酸盐粉末的第一部分、和具有透析溶液的第二部分。第一部分和第二部分合并形成具有范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的溶液。在又一种实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液和/或焦磷酸盐粉末，以向所述患者提供范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。本公开的优点是提供改进的腹膜透析治疗。本公开的另一个优点是提供包含治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液，用于减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化的进展。本公开的又一个优点是提供向患者提供透析的改进方法。本公开的再一个优点是提供减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的改进治疗作为腹膜透析治疗的一部分。本公开的另一个优点是替代焦磷酸盐的“生理正常”水平，所述正常生理水平是由于慢性肾病、肾衰竭和/或透析而丧失的，并且所述正常生理水平不仅是防止或治疗血管钙化所需要的，而且也是防止或治疗当前未下定义但是需要该正常生理水平的其他病症所需要的。本文中描述了其他特征和优点，并且根据以下详细描述和附图，其他特征和优点将是显而易见的。附图说明图1显示了在静脉内施用4ml/kg的2.25mM焦磷酸盐溶液(空心正方形)或腹膜内施用60ml/kg的0.150μM焦磷酸盐溶液(空心圆)之后的血浆焦磷酸盐浓度。图2以定量方式显示了ApoEKO/CRF模型：用焦磷酸盐添加剂每日“腹膜透析”对钙化(主动脉总钙)发展的影响。图3A和3B以定量方式显示了ApoE/CRF模型：用焦磷酸盐添加剂每日“腹膜透析”对钙化(主动脉瓣钙化)发展的影响。图4以定量方式显示了在含焦磷酸盐的溶液中的受试剂量阻止血管钙化发展的能力。详细描述本公开涉及减少、防止患者内的血管钙化或者降低血管钙化进展的方法和组合物。例如，配制本公开的实施方式中的透析溶液，以减少、防止患有慢性肾病、肾衰竭和/或经受腹膜透析治疗的患者内由于焦磷酸盐缺乏或不足引起的血管钙化或降低所述血管钙化的进展。在所述透析溶液中提供治疗有效量的焦磷酸盐，使其以有效水平保留在所述患者内并且不会不利地影响患者的健康。在一般的实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。所述患者可能患有或易患有血管钙化或患有焦磷酸盐缺乏。本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液在制备用于减少、防止患者的血管钙化进展的药物中的应用，包括：在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。

【技术特征摘要】
2010.04.23 US 61/327,4291.包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液在制备用于减少、防止患者的血管钙化进展的药物中的应用，包括：在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。2.权利要求1的应用，其中透析溶液包括浓缩液。3.权利要求1的应用，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。4.权利要求1的应用，其中焦磷酸盐是焦磷酸四钠。5.权利要求1的应用，其中透析溶液包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。6.权利要求5的应用，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺及其组合。7.权利要求5的应用，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。8.权利要求1的应用，其中腹膜透析治疗选自自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析和持续流动腹膜透析。9.透析溶液，其包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量的焦磷酸盐。10.权利要求9的透析溶液，其中透析溶液包括浓缩液。11.权利要求9的透析溶液，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。12.权利要求9的透析溶液，其中焦磷酸盐是焦磷酸四钠。13.权利要求9的透析溶液，其包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。14.权利要求13的透析溶液，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺及其组合。15.权利要求13的透析溶液，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·L·里瑟尔，杰弗里·A·怀特，克里斯托弗·R·达尔顿，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US